2024-12-16

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中国

征求意见稿或草案

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国家药品监督管理局药品审评中心

一、前言

胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）是天然存在于人体中的一种肽类激素，在体内通过与胰高血糖素样肽-1受体结合发挥生物学功能。通过激活 GP-1 受体发挥生物活性的天然 GLP-1 以及其他以天然 GLP-1 序列为基础的、经改造的 GLP-1类似物，统称为 GLP-1 受体激动剂，已经在临床上广泛应用于血糖控制和体重管理。

本指导原则主要针对 GLP-1 受体激动剂申报上市阶段的药学研究提出的技术要求，是基于当前的科学认知和审评认识，不能涵盖在这类药物药研发中遇到的所有情况，申请人亦可基于药物研发的实际情况，采用其他更有效的技术和方法进行相关的研究，但应符合药物研发的规律，并及时与药审中心进行沟通和交流。同时，随着技术的发展、认知的深入和经验的积累，本指导原则的相关内容将逐步完善和更新。

二、适用范围

本指导原则适用于创新药和生物类似药，主要针对 GLP-1受体激动剂的特点，提出针对性、需特殊关注的研究内容：对于与重组蛋白类药物共通的技术要求，可参考相关的技术指导原则，本指导原则不再重复阐述。

本指导原则所述 GLP-1 受体激动剂是指采用重组 DNA技术生产的，结构中包含天然或改造的 GLP-1序列，依靠与GLP-1受体结合发挥生物学功能的重组蛋白类药物。根据分子结构和生产工艺中是否包含与化学分子的连接工艺，本指导原则将 GLP-1 受体激动剂分为 3 类：

第一类是 GLP-1 短肽突变体，已上市产品分子如贝那鲁肽。

第二类是化学分子修饰的 GLP-1 受体激动剂，已上市产品分子如利拉鲁肽、司美格鲁肽、聚乙二醇洛塞那肽等。

第三类是与其他蛋白偶联的或融合表达的GLP-1受体激动剂，如与抗体或Fc 段、白蛋白偶联或其他多肽/蛋白序列偶联等，已上市产品分子如度拉糖肽等。

采用化学合成法制备的 GLP-1受体激动剂，不包括在本指导原则范围内。

三、一般原则

1、研发策略

目前已有多种 GLP-1 受体激动剂及其生物类似药获批上市，还有多种 GLP-1受体激动剂在研。不同开发路径的药物的研发思路不同，

对于按照创新药开发的 GLP-1受体激动剂，需符合重组蛋白类药物开发的一般原则。应基于质量源于设计的理念，遵循创新药物研发的一般规律，循序渐进的开展相关药学研究。对于按照生物类似药开发的 GLP-1受体激动剂，除产品本身药学研究外，还需参考生物类似药相关的指导原则开展研究，证明候选药与原研药的相似性。

2、全生命周期管理

在药品的生命周期中，变更是不可避免的，申请人应根据质量管理体系的要求，对变更的风险进行充分的评估，制定合理的变更控制策略。

申请人应基于质量源于设计的理念，明确产品的质量概况，确定产品的关键质量属性。通过对工艺表征的深入研究:建立工艺与产品质量的关系，明确关键工艺参数、重要工艺参数或一般工艺参数。对药品的特性、质量、处方和工艺以及关键原材料相关性的深入研究是变更顺利实施的基础。

3、杂质研究

由于GLP-1受体激动剂类药物通常用药频率高、周期长其杂质和有关物质的研究和控制应更加受关注。产品结构生产工艺以及使用的原辅料均会对产品杂质产生重要影响在开展此类药物的研发和生产时，应基于质量源于设计的理念，对杂质的来源或引入的步骤、去除的过程以及残留量等进行分析。在充分的研究和风险评估的基础上，制定杂质的整体控制策略，并考虑是否纳入放行质量标准。

四、原液生产工艺

1、生产用原材料

生产用原材料是生物制品生产的起始物料，其关键物料属性会对产品关键质量属性产生影响。应在对生产用原材料进行风险评估的基础上，按照风险等级进行分类管控，建立符合现行版《中国药典》要求的整体控制策略。对于GLP-1受体激动剂类药物，还需特别关注以下内容：

1.1 种子批/细胞库

为保证 GLP-1的生物活性不受显著影响，在序列改造时应避免对活性位点的关键氨基酸进行突变。对天然GLP-1序列进行长效化的手段应有明确的科学依据，需明确对天然的GLP-1序列改造的位点和理由，在结构确证时应确认分子改造是否达到了预期的目的。

生产用种子批/细胞库，应符合 ICH Q5B、O5D 和现行版《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）的相关要求。对于大肠杆菌表达系统，为保证种子库/细胞库单克隆性和种子库间的一致性，应在工作细胞库建库过程中避免挑取单克隆的操作。

1.2 生产用蛋白酶

蛋白酶通常用于对 GLP-1前体的酶切。应避免使用动物来源蛋白酶，鼓励使用自制的重组蛋白酶。蛋白酶生产应避免引起污染或引入其他杂质。

对于购买的蛋白酶，申请人应进行严格的供应商审计，并制定内控质量标准。对于自制的蛋白酶，应明确对工艺和质量的整体控制策略，特别注意关键质量属性（如蛋白酶纯度和比活度）的批间一致性，提供酶的全套药学研究资料。在蛋白酶来源或生产工艺变更时，应基于风险，评估变更对最终原料药质量的潜在影响，必要时开展原液的可比性研究应证明变更不会对最终目的蛋白的质量产生不良影响。

2、化学分子修饰剂

化学分子修饰剂是最终分子结构的一部分，在该类产品的生产中，应被视为关键中间体进行控制。

GLP-1 受体激动剂中常用的化学分子修饰剂包括脂肪酸侧链、聚乙二醇（PEG）等。化学分子修饰剂可能为自制、委托生产或购买商业化产品等。无论何种来源，均应对质量进行全过程控制，保证其工艺的稳健和质量可控性。重点关注修饰剂的杂质控制（如，活性杂质、降解产物、异构体、遗传毒性杂质、有机溶剂和元素杂质等）。可参考化学原料药的相关技术要求开展化学分子修饰剂的药学研究。

化学分子修饰剂在发生相关的变更时，需参考变更相关指导原则开展相关的研究，基于变更的风险、结合产品开发不同阶段，充分评估变更对终产品的质量影响和风险，科学合理的制订原液和/或制剂的可比性研究策略，进行可比性研究。考虑到不同工艺路线引入杂质（种类、数量等）的不同，尽量避免化学分子修饰剂的工艺路线的变更，如不可避免:需在充分的质量研究的基础上，判断不同杂质引入的风险：必要时需要进行非临床的研究，变更不得对终产品质量产生不良影响。

3、重组 GLP-1 短肽的表达和修饰

重组 GLP-1 短肽及其化学分子修饰物的生产工艺开发遵循重组蛋白类药物生产工艺开发的一般规律，其工艺开发、工艺表征、工艺验证要求同重组蛋白类药物。

申请人应基于质量源于设计的理念，结合分子特性进行生产工艺设计。对于以 GLP-1 前体表达的 GLP-1，生产工艺中通常需引入酶切步骤，通过酶切获得活性 GLP-1。在开展酶切步骤的表征研究时，应重点关注酶的添加比例、反应温度、反应体系组成、反应时间等工艺参数对工艺性能和产品质量的影响，建立产品质量和工艺的关系。

GLP-1短肽的纯度会影响最终修饰反应杂质的复杂程度因此应将未修饰的 GLP-1 短肽作为关键中间体进行质量控制，拟定相应的质量控制策略。

申请人应确定化学分子（如脂肪酸、PEG）与 GLP-1的连接反应的反应机理，保证反应的可行性和合理性；关注在拟定的反应条件下，其它杂质是否可能发生与多肽的连接反应，明确可能引入的副产物，采用科学的方法进行工艺表征明确修饰反应各参数（如反应温度、时间、pH、蛋白/化学分子投料比例、物料浓度、投料顺序、投料速率及是否需搅拌(搅拌转速)、放置等），对工艺性能（如修饰反应率、副产物、蛋白回收率、产物纯度等）和对产品质量的影响。对工艺参数与产品关键质量属性之间的相关性进行完整及全面的研究，明确生产工艺的关键工艺参数和性能参数。

在原料药生产过程中，开展暂存中间体的稳定性研究是必要的，用以支持中间体的暂存条件和时间。同时，应评估多个中间体累积放置可能对原料药质量和稳定性的影响。

4、与其他蛋白融合表达生产的 GLP-1 受体激动剂

与其他蛋白融合表达的 GLP-1 受体激动剂，通常不涉及蛋白表达后的酶切和连接步骤，其生产工艺开发遵循重组蛋白药物的一般规律。

五、制剂处方和生产工艺

1、制剂处方

这类产品的剂型相对较多，常见剂型有：多剂量皮下注射剂、复方制剂、口服制剂等。制剂处方是支持药物稳定性：影响药物临床使用安全性和患者顺应性的关键。申请人应开展充分的制剂处方研究，为辅料选择和处方的制定提供依据，制剂中所用辅料应符合现行版《中国药典》的相关要求。对于多剂量注射剂，在首次开封后，包材的密封完整性被破坏，理论上具有微生物污染的风险。为了保证多剂量注射剂使用过程中的微生物安全性，在充分风险评估基础上，可在多剂量制剂中添加抑菌剂，抑菌剂种类和添加量的选择应符合现行版《中国药典》要求。应对抑菌剂的最小添加量进行研究，在制剂处方中使用能够达到相应抑菌效力的最小用量的抑菌剂。在抑菌效力研究时，原则上其抑菌效力应达到药典A级标准；或提供数据证明，在制剂有效期末期仍能达到药典规定的B级标准。对于生物类似药，候选药的制剂处方原则上应与原研药保持一致，候选药加入相同量的抑菌剂所达到的抑菌效力不应低于原研药。

对于复方制剂，需在结合临床实际应用的基础上，明确不同活性组分的比例和制剂规格设定的合理性，提供制剂处方开发研究资料，证明两种或多种组分之间，以及不同组分与辅料之间的相容性。对于复方制剂的生物类似药，如制剂中包含的组分有对应的单方制剂，应采用单方制剂原研药开展单一组分的结构和杂质相似性研究后，再对复方制剂开展整体相似性评价。

对于口服制剂，若含有吸收促进剂，应研究吸收促进剂对制剂COA的影响程度，如评价其对溶出度和生物利用度的影响。若制剂中使用了新型辅料，需参照《新药用辅料非临床安全性评价指导原则》进行研究，并提供全面的研究资料。在口服制剂处方开发时，应选择合适的制剂质量属性作为处方筛选的关键考察指标，除目标蛋白质量外，还需特别关注中间体颗粒的粒度、粉体学特性（如总混粉的休止角、堆密度、振实密度等）、溶出度等制剂关键质量属性。可参考《化学药物制剂研究基本技术指导原则》以及ICH相关指导原则。原则上，对于按照生物类似药开发的口服制剂，需特别关注溶出曲线、溶出度等制剂质量属性与参比品的相似性评价。

2、制剂生产工艺

GLP-1 受体激动剂制剂生产工艺的开发、表征和验证,遵循重组治疗类生物制品的一般要求，特别关注以下方面:制剂规模与原液的匹配性：对于生产工艺过程中的任何需要多批原料药/原液混批操作，均应开展相应的验证研究（应包括混合批次的数量、混合总量、混合批次中使用的原料药/原液及混合批次后获得工艺中间体的质量要求等），并提供涉及混批的代表性批次原料药/原液完整的质量研究（包括一般质量属性和扩展质量属性）及稳定性研究数据，以支持最终混批策略的制定。

不同包装形式的制剂考虑：如预充式注射针、预充式自动注射笔等，考虑到预充式自动注射笔的组装工艺会影响制剂剂量准确度等关键质量属性，因此其组装工艺也应经过充分的工艺确认研究，工艺确认应覆盖拟定的最大生产批量。

复方制剂的考虑：应基于原料药/原液与辅料的相容性研究结果，对原料药/原液、抑菌剂（如涉及）、其他辅料等的添加顺序、混合均一性等进行充分研究。

口服制剂的工艺：相比较常规的注射剂生产工艺，口服制剂生产工艺相对复杂，通常包括原料药粉碎、过筛配料、混合、制粒、压片/填充、包装等步骤。在工艺开发时，应特别关注生物制品热不稳定等特性，结合产品质量和稳定性特性，合理选择生产工艺。应提供充分的工艺开发资料，支持关键生产工艺、关键工艺参数的拟定，合理设置过程控制项目及可接受标准。可议参考ICH O8-011 等相关指导原则对制剂生产工艺进行表征研究。

关注口服固体制剂生产工艺中可能会对制剂的有效剂量、溶出度、脆碎度等关键质量属性产生影响的步骤，通过表征研究明确各工艺参数对制剂关键质量属性的影响。固体制剂的混合均匀度对生产工艺提出了更多的挑战，可参考《化药口服固体制剂混合均匀度和中控剂量单位均匀度研究技术指导原则（试行）》开展充分的研究验证。

六、质量研究与质量控制

GLP-1受体激动剂的质量研究与质量控制应遵循重组蛋白类药物的一般原则。在参考重组蛋白相关技术指导原则的基础上，基于质量源于设计的原则，基于产品分子结构和作用机制开展有针对性的研究。

1、化学分子修饰的 GLP-1受体激动剂

目前上市的化学分子修饰的 GLP-1 受体激动剂多采用脂肪酸链修饰，因此本指导原则以脂肪酸链修饰的 GLP-1受体激动剂为例，提出化学分子修饰的 GLP-1 受体激动剂的质量研究一般考虑。其他化学分子修饰的 GLP-1受体激动剂可酌情参考。

1.1 结构与理化特性

理化特性：通常包括产品的性状、pH、等电点、消光系数等，如为固体原料药，应明确其溶解度、引湿性、比旋度、晶型、千燥失重等

结构确证：采用科学、先进的方法对分子的一级结构和高级结构进行确证。

一级结构主要包括：质谱分子量、肽图、氨基酸序列覆盖率（二级质谱法）、N 端序列、C 端序列、翻译后修饰等；如采用酵母表达系统，还需增加对糖基化位点、糖型分布等的确证。GLP-1天然序列本身不包含半胱氨酸和二硫键，但如果对 GLP-1序列进行了位点突变，应结合突变后的序列性质，增加相应的确证项目，如二硫键、游离基等。应对化学分子的修饰位点、连接方式进行确证。

采用圆二色谱（近紫外和远紫外圆二色谱）、红外光谱紫外吸收光谱、荧光光谱、又射线单晶衍射、动态和静态光散射等对分子的二级和高级结构进行确证，采用 DSC或DSF法对热稳定性的确证。鼓励采用核磁共振波谱法对化学分子修饰的 GLP-1 受体激动剂进行结构确证，并对其侧链脂肪链及间隔子、位置异构体和手性异构体进行充分的鉴别和研究，以提高对产品和质量控制能力的认识。

特别关注化学分子修饰的 GLP-1 受体激动剂高级结构的确证。如在体内亲水环境中，脂肪酰多肽可自发组成超分子结构的多聚物是此类产品延长半衰期的关键机制。可采用分析超速离心（AUC）、分子排阻-多角度静态光散射（SECMALS）或其他先进的分析方法对多聚体结构进行确证。另外，由于肽的低物理稳定性可能导致淀粉样蛋白的原纤维形成，从而使溶液中存在丝状大分子结构或形成凝胶。应采用适当标准品，选择代表性批次样品，开展MFI和硫磺素T试验或其他类似的纤维化鉴别试验，对分子的纤维化程度开展研究。应能证明制剂中不存在显著的纤维化组分，若未证明明显不存在纤维化，则应考虑在质量标准中增加纤维化试验。

1.2 杂质研究

脂肪酸修饰 GLP-1的修饰位点一般较为明确，异质性较低，可以得到定点修饰的单一、确定的组分，但在其生产过程中仍会产生多种杂质和异构体。应对杂质开展全面的分析明确杂质来源：并采用灵敏、先进、稳定的分析方法开展杂质研究、对杂质进行控制。

通常根据来源不同，将杂质分为工艺相关杂质和产品相关杂质。

1.2.1 工艺相关杂质

工艺相关杂质是指生产过程中引入的杂质。需结合现行版《中国药典》相关控制限度、人体暴露量和毒理学安全阈值等多方面进行安全性评估。

未修饰多肽引入的工艺相关杂质通常包括:宿主细胞相关残留，如宿主细胞蛋白（HCP）、宿主细胞 DNA（HCD）；培养基中使用的特殊物质，如胰岛素、消泡剂、可能有的筛选试剂/抗生素等;纯化过程中使用到的蛋白酶、有机溶剂等，脂肪酸侧链可能引入的工艺相关杂质通常包括：生产反应过程中的副产物和衍生物、残留溶剂以及脂肪酸链立体异构体等。修饰反应过程中引入的工艺相关杂质通常包括：有机试剂以及可能用到的保护基团等。

对于最终制剂，应对生产过程中接触的一次性组件开展相容性评价。结合可提取物研究数据开展风险评估，必要时进行规范的相容性研究，保证生产过程中接触的一次性组件不会对产品质量和安全性产生不良影响。应参考ICHO3D，开展生产过程中元素杂质和特殊需要关注化合物（如14种N亚硝胺类、18 种多环芳烃类和 2-巯基苯并噻唑(2-MBT)）的检测和风险评估。

1.2.2 产品相关杂质

产品相关杂质和有关物质的全面表征应在临床期间完成。在确证组成和结构的基础上，结合非临床和临床研究数据，明确产品相关杂质和有关物质对产品质量、临床安全性和有效性的影响。应结合表征研究结果以及杂质在稳定性研究中的变化情况进行风险评估，明确产品相关杂质/有关物质的控制策略。

产品相关杂质理论上均为目标分子的组成部分或衍生物。GLP-1序列本身带来的产品相关杂质包括截短、氧化、磷酸化、脱酰胺等翻译后修饰组分。修饰反应中引入的产品相关杂质包括：未反应的脂肪酸链分子、未修饰的 GLP-1、生产过程中存在的目的蛋白前体；还包括具有反应活性的蛋白与非目标个数的脂肪酸侧链的连接形成的杂质分子，如双修饰物、二肽连接分子等。这些异构体因在结构与理化性质上与目标活性分子接近，导致其去除难度更高，且存在影响产品生物学活性、临床安全性和有效性的风险。

通过工艺和质量研究，应明确杂质的种类、引入和去除的过程。在风险评估的基础上，结合实际检测数据，证明生产工艺能够将其去除至可接受限度范围内，并提供依据支持杂质可接受限度拟定的合理性。在提供充分的研究资料证明在中间体中即可控制到极低限度的小分子工艺相关杂质，可在拟定相应的过程控制策略的基础上，不在后续步骤持续关注。

对于未修饰的 GLP-1、脱落的或未完全反应的脂肪酸链,以及可能对产品生物活性产生影响的产品相关杂质，如端截短的 GLP-1，应在质量标准中对其进行单独的控制，并在稳定性研究中予以考察。对于可能影响安全性的工艺相关杂质，应纳入质量标准。

对于生物类似药，建议将代表性批次候选药和原研药放置在可明显观察到制剂降解趋势的条件下获得研究样品。通过杂质表征，获得不同降解条件下产品的杂质谱。如在比对研究中，出现原研药中没有的产品相关杂质，或候选药中同种类的杂质含量超出了根据原研药检测结果拟定的相似性评价标准，则应进行充分的风险评估，结合非临床和临床数据明确是否会对产品的安全性和有效性产生不良影响。对于新发现的,含量低于0.1%，且在稳定性研究中不会增加的杂质通常认为其安全性风险较低；对于新增的含量高于0.5%，或会在稳定性研究中增加的产品相关杂质，在定性表征的基础上，应明确其对生物活性以及临床安全有效性的影响。

1.2.3 分析方法及方法学验证

分析方法是杂质控制策略有效实施的基础。选择灵敏、先进的分析方法进行产品相关杂质/有关物质的测定，并选择具有代表性的，可充分反映杂质谱的样品开展分析方法验证。在验证时，需特别关注方法检测限、定量限、以及线性范围的验证。原则上，线性范围应能覆盖正常情况下相关杂质1有关物质的报告值。应对分析方法检出的各峰进行表征，以支持分析方法对相关杂质/有关物质的检出能力。对于检出结果高于 0.5%的杂质，需对其进行定性鉴定，明确组成;对于检出结果超出1.0%的杂质，除需开展结构表征外，还应明确其对产品生物活性、临床安全有效性的影响。

对于脂肪酸链修饰的 GLP-1 受体激动剂，通常使用分子排阻高效液相色谱法（SEC-HPLC）、反向高效液相色谱法（RP-HPLC）法开展产品相关杂质的测定。SEC-HPLC可实现高分子蛋白和目的蛋白的有效分离，RP-HPLC 可实现亲水疏水杂质的有效分离。结合产品特性，如有其它灵敏的分析方法也可应用于产品的质量控制。

1.3 生物学活性

生物学活性是反应生物制品有效性的关键质量属性，需特别关注生物学活性的确证。与GLP-1受体的结合是 GLP-1 受体激动剂发挥生物学功能的关键机制。可采用SPR或BLI技术测定 GLP-1与其受体的亲和力、ELISA 法测定受体结合活性、基于受体结合建立的细胞法进行生物活性测定等脂肪酸链与白蛋白的结合是脂肪酸链修饰的 GLP-1受体激动剂延长半衰期的关键机制，应对该类分子与白蛋白的结合能力进行确证。

对于脂肪酸链修饰的 GLP-1受体激动剂，在未建立含量与活性显著相关性的情况下，应建立细胞法进行 GLP-1 的活性测定。如将 GLP-1受体和 cAMP 反应元件（CRE）荧光素酶报告基因同时导入 CHO-K1 细胞或其他合适的细胞系中，通过检测荧光素酶表达量来测定生物学活性。鼓励在产品生命周期内，探索其活性与含量的定量关系，确定比活性。在充分的研究数据积累的基础上，通过总结临床前和临床药效学研究结果进行评估，并合理制定系数。质量单位和效价单位的具体转换应基于产品特性进行充分的质量比较和剂量-效应关系研究。鼓励建立准确度和精密度更好的理化分析方法代替细胞活性方法。

2、与其他蛋白偶联的 GLP-1 受体激动剂

与其他蛋白融合的 GLP-1受体激动剂，可参考重组蛋白类产品的相关指导原则开展质量研究，结合产品特点开展结构确证、杂质研究和活性确证。在开展结构确证时，需特别关注对突变位点的确证，并应确证突变是否达到了预期的目的。

在开展产品相关杂质/有关物质研究时，需特别关注GLP-1本身稳定性较差带来的产品相关杂质，如截短、氧化等翻译后修饰组分。可采用代表性批次的强制降解样品，对显著影响 GLP-1 活性的 N 端缺失 H或 HG 的截短异构体，关键活性位点的氧化、甲酰化、磷酸化等异构体进行表征明确是否会显著影响 GLP-1活性，明确其对临床安全有效性的影响。若为关键质量属性，应考虑纳入放行质量标准进行控制。

在进行生物活性确证时，除需关注GLP-1与受体的亲和力、GLP-1的活性外，对于不同结构的分子，需结合其分子特点和活性功能开展研究。对于双受体或三受体激动剂，如可同时激活 GLP-1 受体、胰高血糖素受体（GCGR），或葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GLPR）的受体激动剂，或靶向其他位点的活性功能区域，需对其与多种受体/靶点的亲和力和结合活性分别开展研究，并开发与其作用机制相关的生物学活性测定方法确证其生物学活性。

对于与抗体或抗体 Fc 段偶联的 GLP-1 受体激动剂，还应对Fc段的功能进行确证，如与Fc相关受体（FcRn、FcyRI.FcyRH、Clq）的亲和力、ADCC 活性、ADCP 活性、CDC活性等。

对于与其他蛋白融合的 GLP-1 受体激动剂，如融合伴侣是有活性功能的蛋白，还需对融合伴侣的生物活性开展研究明确融合表达对不同结构域的生物活性的影响。如融合了白蛋白，需考察白蛋白对典型药物的结合力，以评价其作为药物载体的作用活性。

3、需特殊关注的制剂质量属性

GLP-1 受体激动剂制剂类型具有多样性，可能有不同给药途径，如口服给药、皮下注射给药、静脉注射给药等；多组分制剂配方，如单方制剂、复方制剂等；或特殊包装形式，如预充式注射笔、笔芯等。应有针对性的开展制剂关键质量属性的研究。

对于多剂量注射剂，应关注剂量准确度、抑菌效力的研究。

对于复方制剂，应基于对不同组分的相容性研究的结果，明确制剂中是否会出现新的杂质。原则上，对于混合后会产生新杂质的组分，应避免开发为复方制剂。

对于口服固体制剂，应特别关注制剂溶出度或释放度可参考《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》开展研究。为保证临床给药剂量的准确性，还应关注单位剂量均匀性的研究。

对于自动注射笔包装的注射剂，应对自动注射笔的功能进行质量控制，包括在制剂质量标准中增加剂量准确度检项，并增加推动力、滑动力等检项作为生产过程中的内控项目。

七、包装系统

包装系统会对产品质量和稳定性产生重要影响，应参考相关指导原则对包装系统的密封完整性、与产品的相容性及其给药功能开展研究。

对于使用预充式包装的制剂，应关注预充式制剂与其配套使用的给药装置的适配性，从器械设计、预期用途、使用者、使用环境和标签等各方面，对其使用的风险进行评估。

八、稳定性研究

稳定性研究贯穿产品全生命周期，为产品的储存、运输和使用提供支持，为产品有效期和使用方法的制定提供依据GLP-1受体激动剂的稳定性研究，可参照《生物制品稳定性研究技术指导原则（试行）》和ICHO5C、ICHO1A等指导原则的相关要求开展研究。

对于多剂量注射剂，应考察有效期末期制剂使用过程中的稳定性，以支持制剂的临床应用。在设计模拟使用稳定性研究方案时，应采用临床实际的最差使用条件开展研究，如最高使用频率、最差放置条件等。研究过程中，除关注外观不溶性微粒、纯度等项目外，还应考察使用末期的抑菌效力，原则上抑菌效力不得低于现行版《中国药典》中规定的抑菌效力 B级标准。

九、参考文献

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[8]ICH Q8. Pharmaceutical Development. 2009.

[9]ICH Q9. Quality Risk Management. 2005.

[10]ICH Q11. Development and Manufacture of DrugSubstances (Chemical Entities and Biotechnological/BiologicalEntities). 2011.