癌症，一直是威胁人类健康的重大疾病，而癌症转移更是导致患者死亡的主要原因。在癌症转移的过程中，循环肿瘤细胞（CTCs）从原发肿瘤脱落进入血液，伺机在远处器官“安营扎寨” ，形成转移灶。不过，我们的身体里有一群 “抗癌卫士”——自然杀伤细胞（NK细胞），它们在对抗CTCs、阻止癌症转移的过程中发挥着关键作用。

NK细胞是人体固有免疫系统的重要成员，与B、T淋巴细胞不同，它的受体编码基因不会发生体细胞重组。1975年，科学家发现某些小鼠淋巴细胞能对异体肿瘤展现出不依赖主要组织相容性复合体（MHC）的细胞毒性，这就是NK细胞。

NK细胞的杀伤能力源于其表面丰富的受体。根据功能，这些受体可分为抑制性受体和激活性受体 。抑制性受体，如KIR和LIR，主要识别正常细胞表面的MHC-I类分子。当它们与MHC-I类分子结合时，会向NK细胞发送抑制信号，防止其误杀正常细胞。

激活性受体，像NKG2D、NKp30等，则能识别应激、肿瘤或被感染细胞表面的特定分子。一旦识别到这些异常细胞，NK细胞就会被激活，释放穿孔素和颗粒酶，分泌促炎细胞因子，如IFN-γ ，诱导靶细胞凋亡。

在人体中，NK细胞主要分为CD56dim和CD56bright两个亚群。血液中约90%的NK细胞为CD56dim亚群，它们高表达Fcγ受体III（CD16），具有较强的细胞毒性；而CD56bright亚群约占10%，主要存在于淋巴结等淋巴组织中，虽然细胞毒性较弱，但能分泌大量促炎细胞因子，在免疫调节方面发挥重要作用。

（一）肿瘤微环境中的NK细胞

肿瘤微环境（TME）是一个复杂的 “战场”，肿瘤细胞、免疫细胞、细胞外基质等相互作用，影响着癌症的发展。在这个环境中，NK细胞虽然有潜力对抗肿瘤，但却面临诸多挑战。

巨噬细胞是TME中数量众多的免疫细胞，根据极化状态不同，分为M1和M2两种类型。M2型巨噬细胞倾向于抑制免疫反应，促进肿瘤进展。它们分泌的TGF-β等细胞因子，会降低NK细胞表面激活受体NKp30和NKG2D的表达，抑制NK细胞的杀伤能力；分泌的IL-10也会影响NK细胞对激活细胞因子的反应。而M1型巨噬细胞则能激活NK细胞，通过分泌IL-23、IFN-β等细胞因子，促进NK细胞的细胞毒性、IFN-γ分泌以及成熟和增殖 。

调节性T细胞（Tregs）也会在TME中抑制NK细胞的功能。它们与NK细胞竞争IL-2，减少NKG2D表达，还能分泌TGF-β和IL-10等免疫抑制细胞因子，阻碍树突状细胞（DCs）成熟，间接抑制NK细胞的活性 。

此外，肿瘤细胞本身也会采取多种手段逃避NK细胞的攻击。比如，改变细胞表面糖基化，使癌细胞表面的唾液酸增多，与NK细胞的抑制性受体Siglec 7和9结合，导致NK细胞失活；分泌TGF-β等抑制性细胞因子，降低NK细胞的活性 。同时，TME中的缺氧环境、代谢竞争以及某些趋化因子的异常表达，都会影响NK细胞的功能和浸润。尽管如此，NK细胞在TME中的浸润通常与患者较好的预后相关，研究表明，在对53项关于实体瘤中NK细胞浸润与患者生存结局相关性的研究进行荟萃分析后发现，肿瘤中NK细胞浸润水平越高，患者死亡风险越低 。

 NK 细胞浸润在多数情况下对实体瘤患者生存有益

（二）淋巴系统中的NK细胞

淋巴系统是人体重要的免疫和循环系统，NK细胞在其中也扮演着重要角色。淋巴系统中的NK细胞与血液中的NK细胞在表型和功能上存在差异，它们表达较少的激活和抑制受体，在基础状态下主要发挥免疫调节作用。

当机体受到炎症刺激或发生肿瘤时，NK细胞会被趋化因子招募到淋巴结，与DCs和T淋巴细胞相互作用。NK细胞通过分泌IFN-γ，促进DCs的激活和初始CD4 + T细胞向Th1细胞分化，从而影响适应性免疫反应的激活和极化 。

然而，肿瘤细胞也会“入侵” 淋巴系统。肿瘤细胞分泌的VEGF-C和VEGF-D等淋巴管生成因子，可促进肿瘤淋巴管生成，使肿瘤细胞能够进入淋巴系统并扩散到远处淋巴结和器官 。在淋巴系统中，肿瘤细胞会聚集、调节微环境并表达免疫检查点，以抵抗免疫攻击。同时，Tregs和高表达PD-L1的淋巴内皮细胞会抑制NK细胞的细胞毒性，帮助肿瘤细胞逃避免疫监视 。不过，也有研究表明，在II期结肠癌患者中，较大淋巴结中NK细胞的存在与更好的预后相关，这显示出NK细胞在淋巴系统中对抗肿瘤的潜力 。

（三）血液中的NK细胞

血液是肿瘤细胞转移的重要途径，NK细胞在血液中积极 “巡逻”，负责识别和清除CTCs。研究发现，NK细胞的表型和功能与癌症的进展和患者的预后密切相关。例如，在前列腺癌患者中，随着肿瘤分期的增加，血液中NK细胞的平均裂解活性下降 ；在非小细胞肺癌患者中，NKp46在CD56dimCD16bright NK细胞表面的表达与患者的生存情况相关，表达越高，患者生存预后越好 。

但肿瘤的发展会影响NK细胞的功能。在胰腺癌患者中，随着病情发展，NK细胞的脱颗粒、IFN-γ产生和NKG2D表达等功能逐渐受损，且这种损害与癌症复发和死亡率相关 。此外，一些研究表明，循环NK细胞可以通过胞啃作用摄取肿瘤细胞的成分，如在乳腺癌患者中，部分NK细胞通过胞啃获得HLA-G，同时表达IL-10和TGF-β，导致其抗肿瘤免疫效率降低 。

不过，NK细胞的数量和活性也可以作为评估治疗效果的指标。在一项针对54例晚期非小细胞肺癌患者的临床试验中，接受抗PD-L1免疫治疗后，NK细胞活性较高的患者无进展生存期更长 。在乳腺癌患者接受新辅助化疗的回顾性研究中，NK细胞计数与患者的总生存期呈正相关，且是新辅助化疗疗效的独立预测指标 。

基础NK 细胞活性高的患者对免疫治疗的反应明显更好

CTCs是癌症转移的 “先遣部队”，但NK细胞是它们的重要克星。早在1980年的研究就发现，NK细胞在控制CTCs扩散中发挥着关键作用。实验显示，用免疫抑制剂环磷酰胺处理小鼠，降低NK细胞活性后，接种到小鼠血液中的癌细胞向肺部的转移数量明显增加；而将脾脏非T细胞（富含NK细胞）过继转移到处理后的小鼠体内，肿瘤扩散水平则恢复到正常状态 。这充分证明了NK细胞对CTCs的杀伤作用。

但CTCs也有多种逃避NK细胞监视的策略。例如，CTCs可表达吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO），调节NK细胞激活受体的表达，抑制NK细胞活性 。在非小细胞肺癌患者中，就发现CTCs表面存在IDO表达，显示IDO + PD-L1 - 表型的CTCs可能与患者预后密切相关 。

血小板也会 “帮助” CTCs逃避NK细胞的攻击。血小板与CTCs结合后，会阻止NK细胞对CTCs的识别，还能分泌TGF-β，下调NK细胞表面NKG2D的表达 。研究还发现，血小板黏附到CTCs上会导致CTCs表面CD155表达增加，CD155与NK细胞上的抑制性受体TIGIT结合，抑制NK细胞的细胞毒性 。此外，在胰腺癌中，CTCs与血小板相互作用时可获得RGS18 mRNA，促进HLA-E复合物的过表达，进而与NK细胞的NKG2A/CD94受体结合，抑制NK细胞的细胞毒性 。

鉴于NK细胞在控制肿瘤转移中的重要作用，以及CTCs逃避NK细胞监视的复杂机制，检测循环中的NK细胞和CTCs具有重要的临床意义。通过液体活检分析CTCs，可用于监测基于NK细胞疗法的疗效。在一项针对31例非小细胞肺癌患者的试验中，治疗前患者血液中CTCs的平均数量为27.12 ± 9.286，治疗30天后降至14.02 ± 5.872，这与血液中CTCs相关RNA的变化一致，表明CTCs检测有望成为评估异体NK细胞治疗疗效的工具 。

此外，CTCs数量与循环淋巴细胞数量相关，且与NK细胞数量呈负相关，在IV期非小细胞肺癌患者中这种相关性更为明显 。因此，监测CTCs数量的变化，有助于间接评估肿瘤体积的减少和癌细胞的破坏情况，为实时调整治疗方案、优化治疗策略提供依据。

充分发挥NK细胞在转移性癌症治疗中的潜力，为癌症患者带来新的希望。同时，结合基因编辑、细胞工程等技术，或许能够增强NK细胞的活性和靶向性，克服肿瘤细胞的免疫逃逸，提高癌症治疗的效果。