随着癌症死亡率整体下降，医生们注意到一个令人不安的异常现象：55岁以下人群的结直肠癌死亡人数似乎正在逐渐上升。根据美国癌症协会的数据，2007年至2016年，这个年轻人群的死亡人数增加了1％。

在一项新的研究中，来自美国沙克生物研究所的研究人员指出高脂肪膳食通过扰乱肠道中的胆汁酸平衡和触发一种潜在地让癌细胞茁壮成长的激素信号来促进结直肠癌生长。这些发现可能解释了需要几十年才能形成的结直肠癌，在一个高脂肪膳食普遍存在的时代，却出现在年轻人身上。相关研究结果发表在2019年2月21日的Cell期刊上，论文标题为“FXR Regulates Intestinal Cancer Stem Cell Proliferation”。

图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2019.01.036。

论文共同通讯作者、沙克生物研究所基因表达实验室主任Ronald Evans教授说道，“这项研究提供了一种新的方法来降低炎症、恢复肠道健康和显著减少肿瘤进展。”

这项以小鼠模型为研究对象的研究展示了生活方式和遗传学如何相互影响。这些研究人员发现携带一种APC基因突变的动物当摄入高脂肪膳食时更快地患上癌症，其中这种APC基因突变是在结直肠癌患者中发现的一种最为常见的基因突变。

论文共同作者、沙克生物研究所基因表达实验室研究员Ruth Yu说道，“当你在遗传上容易患结肠癌时，高脂肪饮食可能是第二大杀手。”

小肠、大肠和结肠（一起称为肠道）是勤劳的器官。当吃东西时，肠道需要不断地再生它的内壁来修复具有消化作用的胃酸造成的损伤。为了做到这一点，肠道容纳着一群干细胞，当需要时，这些干细胞能够补充内壁细胞。

科学家们已发现，结直肠癌通常起源于这些干细胞发生的突变。最常见的结直肠癌相关突变存在于一个称为APC的基因中，其中这个基因在正常条件下起着“肿瘤抑制基因”的作用，这是因为它控制着细胞分裂的频率。APC基因中的突变能够移除这种控制，从而让细胞快速分裂并变成癌细胞。

在过去的四十年中，Evans和他的同事们研究了胆汁酸的作用。（30种胆汁酸在肠道中漂浮，协助消化食物以及吸收胆固醇、脂肪和脂溶性营养物。）Evans实验室已揭示出胆汁酸通过一种称为法尼酯X受体（Farnesoid X receptor, FXR）的蛋白给肠道干细胞发送激素信号。 在这项新的研究中，这些研究人员发现了高脂肪膳食如何影响这种激素信号。

论文第一作者、沙克生物研究所博士后研究员Ting Fu首先在一种携带着APC基因突变的小鼠模型中寻找线索。这些小鼠出现结直肠癌的早期征兆，因此她决定同时监测它们体内的胆汁酸水平。她发现已知与FXR相互作用的胆汁酸类型在癌症起始的同时增加了---而且其他胆汁酸的存在加快了癌症进展。

论文共同通讯作者、沙克生物研究所高级研究员Michael Downes说，“我们观察到与胆汁酸相关的癌症生长显著增加。我们的实验表明维持胆汁酸平衡是减少癌症生长的关键。”

这些研究人员发现给这些小鼠喂食高脂肪膳食就像是火上浇油：高脂肪膳食会增加两种特定胆汁酸的含量，从而抑制FXR的活性。肠道想要自我修复，FXR让这个过程变得缓慢、稳定和安全。当胆汁酸抑制FXR时，一组干细胞开始快速生长和累积DNA损伤。

论文共同作者、沙克生物研究所研究员Annette Atkins说，“我们知道高脂肪膳食和胆汁酸都是癌症的风险因素，但我们并没有期待发现它们都会影响肠道干细胞中的FXR活性。”

这些携带着APC基因突变的小鼠产生称为腺瘤的良性生长。在人类中，腺瘤常见于肠道，通常在结肠镜检查时加以切除。这些生长通常需要数十年才能变成恶性腺癌。然而，当喂食高脂肪膳食时，这些小鼠的腺瘤很快变成癌症。

最后，这些研究人员发现了一种可能的细胞机制来解释年轻人中结肠直肠癌死亡率的增加。他们的理论认为随着高脂肪膳食在美国变得越来越普遍，更多携带着APC基因突变的人正在通过这些膳食加快他们的癌症生长。

接下来，这些研究人员决定测试一种新的抗癌武器。他们使用一种由沙克生物研究所开发的称为FexD的分子，用于激活肠道干细胞中的FXR。FexD似乎抵消了小鼠器官模型和人结肠癌细胞系中不平衡胆汁酸所造成的损伤。

虽然在人体测试FexD之前还需要开展更多的实验，但是这些研究人员表示这种候选药物具有一些有希望的特性：它能够到达结肠并且仅作用于FXR，因此它应当产生比其他药物更少的副作用。

Evans说，“虽然结肠癌被认为是'无法治愈的'，但是这项研究为理解和治疗这种疾病开辟了一个全新的领域。”

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