NASH领域近期热闹非凡，FDA前脚加速批准Madrigal的瑞美替罗（Resmetirom）联合饮食和运动，治疗患有中重度肝纤维化（F2至F3期）的非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎（NASH）/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）成人患者。标志着该领域的一项重要里程碑。

后脚，众多蛰伏于这百亿市场的药企纷纷传出新动态。

3月18日晚间，微芯生物宣布西格列他钠单药治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的2期临床试验（CGZ203研究）达到试验首要疗效终点，显示：

在试验设定的首要疗效终点（18周治疗后经MRI-PDFF评估的肝脂肪含量相比基线的变化比例）上，相比安慰剂对照，西格列他钠两个剂量组均具有统计学显著意义且剂量依赖性降低；在次要疗效终点如肝脂肪含量下降超过30%的患者比例、肝细胞损伤、炎症和纤维化等无创性指标上，西格列他钠两个剂量也具有统计学显著意义的或剂量依赖趋势性的改善。试验总体安全性良好。

详细的研究结果会在后续的学术会议上或以研究论文的形式公开发表。

同日，Inventiva/正大天晴也宣布了Lanifibranor与恩格列净联用治疗NASH合并2型糖尿病的2期临床试验LEGEND中期分析结果阳性：

第24周时，联用治疗组相较于安慰剂组显著降低了HbA1c水平（安慰剂增幅0.26% vs 拉尼兰诺单药降幅1.14% vs 联用组降幅1.59%），达到了主要疗效终点。此外，通过MRI-PDFF技术对肝脏脂肪含量变化的评估显示，Lanifibranor治疗组和联合用药组相较于基线阶段的肝脂肪含量分别减少了47%和38%，而安慰剂组无明显变化。其中，83%的单药治疗患者与67%的联合治疗患者降幅水平超过30%，安慰剂组为0%。

降糖药跨界

值得一提的是，西格列他钠和Lanifibranor均属于泛PPAR激动剂。

其中，西格列他钠是全球首款PPAR全激动剂，早在2021年10月就已获NMPA批准用于治疗2型糖尿病。并于2023年6月申报第二项适应症上市，联合二甲双胍治疗经二甲双胍单药控制不佳的2型糖尿病。

Lanifibranor于2022年9月被正大天晴以3.07亿美元从Inventiva引进，目前仍处于临床阶段，也是国内第一个进入临床3期的NASH口服药物。

降糖药物，跨界NASH并非稀罕事，糖尿病患者经常会合并脂肪肝。流行病学资料显示，2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）之间存在很强的双向关系。当两者同时出现时会明显增加患者预后不良的风险。2型糖尿病也是临床上预测NAFLD向NASH及NASH相关肝硬化进展的一项重要指标。

而PPAR作为一类具有调节代谢，炎症和纤维化功能的核受体，包括 PPARα、PPARβ/δ和PPARγ三种亚型。PPARα在肝脏中高度表达，其活化可以降低肝部甘油三酯的水平；PPARβ/δ的活化则可以促进脂肪代谢；并抑制巨噬细胞介导的炎症反应；PPARγ的活化则可以减少自由脂肪酸在肝脏的堆积，近年来也成为NASH领域广受关注的潜在治疗靶点。

但PPAR激动剂在NASH适应症的成药性依然成谜， CymaBay的Seladelpar（PPARδ激动剂）和Genfit的 Elafibranor（PPARα/δ双重激动剂）都曾折戟于临床2期。2020年，印度也曾批准一款PPARα/γ双重激动剂Saroglitazar治疗NASH，但因该药临床试验终点的设置存在争议，并未被主流机构认可。

微芯生物、正大天晴能否揭开谜底，值得期待。

NASH药物迎来爆发期

NASH药物研发难点在于其复杂的致病机制，涉及多条通路、多个靶点以及多种细胞交叉相互作用，单一药物的作用机制难以同时改善所有指标。

NASH机制的复杂性，让在研的NASH治疗药物的作用机制呈现四大类，改善糖脂代谢异常、缓解肝脏炎症、降低脂肪毒性减少肝细胞死亡以及抑制或改善肝纤维化。这也造就了针对NASH的药物开发靶点极为丰富，主要可分为FXR激动剂、THR-β激动剂、GLP-1R激动剂、FGF21类似物和PPAR激动剂等，但顺利进入临床3期且进展顺利的新药，却在少数。

不完全统计，截止2024年1月   （图源：猎药人俱乐部）

Resmetirom率先验证THR-β激动剂的成药性，但Viking VK-2809或成为潜在me-better的THR-β激动剂。2期临床研究数据显示，与安慰剂组相比，VK2809（1~10mg）组患者的中位肝脏脂肪含量具有统计学意义的降低（-37.5%~-55.1% vs -5.4%），2.5~10mg组平均肝脏脂肪含量也具有统计学意义的降低（-36.8%~-51.7% vs -3.7%）。

GLP-1R激动剂同样虎视眈眈，司美格鲁肽、替尔泊肽在斩获降糖、减重市场后，也纷纷展现出了治疗NASH前景。

FXR激动剂曾被寄予厚望，但奥贝胆酸新药上市申请被FDA两次次拒绝，Intercept已决定停止所有与NASH相关的投资。但仍有多款FXR激动剂值得期待，其中不乏中国药企身影。

FGF21类似物临床进展最快的是89bio的Pegozafermin，已完成临床2期，并计划今年第一季度和第二季度启动2项3期临床试验研究。其1b/2a期概念验证研究显示，与安慰剂相比，每周或每两周对患者进行给药，在第13周时将近88%的患者的肝脏脂肪分数减少将近30%，表明减缓了肝脏纤维化发展，同时Pegozafermin还能改善患者的肝脏转氨酶、纤维化和脂质标志物，此外药物的耐受性表现良好，未观察到与治疗相关的严重不良事件。

NASH百亿市场，Resmetirom已率先敲开大门。根据弗若斯特沙利文数据，随着 NASH治疗药物物逐步商业化，预计2025年全球和中国NASH市场规模将分别达到107亿美元、32亿元，并于2030年达到322亿美元、355亿元。下一个入局者会是谁？

参考资料：

企业公告

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