日前，专注于开发RNAi疗法的生物医药公司Alnylam在学术会议上公布了该公司RNAi技术平台的最新突破。临床前实验结果表明，Alnylam的创新siRNA口服配方能够达到与皮下注射配方相同的效果。中枢神经系统（CNS）和眼部递送siRNA也能够长久有效地沉默基因表达。

Alnylam公司是开发RNAi疗法的先驱公司。该公司开发的RNAi疗法Onpattro （patisiran）是第一款获得FDA批准的RNAi疗法。导入患者体内的siRNA能够有特异性地与靶点mRNA序列相结合，从而沉默靶点蛋白的表达，达到治疗疾病的效果。目前的RNAi疗法通常需要通过静脉注射或者皮下注射给药。口服递送RNAi能够拓宽RNAi疗法的临床应用机会，然而如何让siRNA疗法成功穿过胃肠道壁进入患者体内是研究人员需要克服的难题。

在概念验证实验中，研究人员将N-乙酰化半乳糖胺（GalNAc）缀合的siRNA与一种渗透增强剂（permeation enhancer）组成的独特口服配方通过口服灌胃（oral gavage）的方法递送到小鼠体内。实验结果表明，这种口服配方能够持续在肝脏中敲低基因表达40多天。基因敲低效果的持久性与皮下注射相当。3剂口服siRNA能够将基因表达敲低接近90%。

▲口服siRNA配方和皮下注射siRNA配方的效果比较（图片来源：参考资料[2]）

在模拟脊髓侧索硬化症患者的小鼠模型中，鞘内（intrathecal）注射siRNA与注射反义寡核苷酸（ASO）相比，在大脑和脊髓的关键性部位表现出更优秀的基因沉默活性。在接受注射7天后，靶向hSOD1的siRNA在脊髓和大脑分别将基因表达水平降低85-88%和64-75%，而ASO的数值为68-72%和25-43%。

在检验眼部递送RNAi疗法的实验中，玻璃体内给药（intravitreal administration）siRNA能够将靶向基因的表达水平降低超过95%，基因沉默效果在一次注射之后可长达135天。

“这些最新临床前数据第一次证明了口服GalNac-siRNA的可行性。它是我们扩展RNAi疗法临床潜力方面迈出的重要一步。我们相信这一递送技术可以被应用于本公司现有和未来的药物研发管线，”Alnylam高级副总裁兼首席科学官Kevin Fitzgerald博士说：“我们同时非常高兴继续推进CNS和眼部递送技术。我们将与再生元公司共同推进CNS和眼部RNAi疗法研究项目。”

参考资料：

[1] Alnylam Announces Progress with RNAi Therapeutics Platform, Including Oral Route of Administration and CNS and Ocular Delivery. Retrieved June 22, 2019, from http://www.businesswire.com/news/home/20190621005157/en/

[2] Advances in RNAi Therapeutics Platform. Retrieved June 22, 2019, from http://www.alnylam.com/wp-content/uploads/2019/06/2019.06.22_Platform-Advances_FINAL.pdf