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    孕酮生物等效性试验指导意见草案

    发布日期

    2017-01-17

    发文字号

    /

    信息分类

    指导原则

    有效地区

    中国

    时效性

    现行有效

    实施日期

    /

    颁发部门

    中检院

    正文内容

    包含非强制性建议

    孕酮生物等效性试验指导意见草案

    本指导意见草案，如果最终定稿，代表的是美国食品和药品监督管理局（FDA）目前对该品种的思考。它并未建立或赋予任何个人任何权利，并非强制要求FDA或公众。可讨论本文建议以外的其他方法，只要所用的方法满足适用的法规要求。如果讨论本文建议以外的其他方法，请与FDA仿制药办公室的相关人员联系。

    有效成分：孕酮

    剂型/用药途径：胶囊/口服

    推荐的研究方案：2个

    1.研究类型：空腹生物等效性试验

    试验设计：部分或完全重复交叉体内试验

    规格：200 mg

    受试者：健康男性和绝经后女性，一般人群。试验中应尽可能包括更多的绝经后女性。

    附注：请测定给药前1、0.5和0小时时间点的基线孕酮水平。应利用给药前平均孕酮水平对给药后水平进行基线校正。应确定每个给药周期的基线浓度，并应根据每个周期进行相应的基线校正。如果基线校正后的血浆浓度值结果为负，应在计算基线校正的AUC之前将该值设置为0。请使用未校正数据和已校正数据进行数据分析。申请人可考虑对孕酮使用参比制剂校正的平均生物等效性方法。如果使用这种方法，请提供生物等效性参数AUC和/或Cmax具有高变异性的证据（即，个体内变异≥ 30%）。有关此方法的详细信息，请参阅以下出版书籍中的章节：Davit B, Conner D. Reference-scaled average bioequivalence approach.In: Kanfer I, Shargel L, eds.Generic Drug Product Development ? International Regulatory Requirements for Bioequivalence.New York, NY: Informa Healthcare, 2010: 271-272。

    2.研究类型：餐后生物等效性试验

    试验设计：部分或完全重复交叉体内试验

    规格：200 mg

    受试者：健康男性和绝经后女性，一般人群。

    附注：请参阅上述附注。

    待测分析物（在适当的生物体液中）：血浆中的孕酮

    生物等效性评价依据（90% CI可信区间）：孕酮


    体内试验的豁免要求：规格为100 mg的试验符合以下条件的可以申请豁免：(i)剂量为200 mg时生物等效性试验数据符合要求(ii)所有剂量组的处方比例相似(iii)所有剂量组的体外溶出试验数据符合要求。

    溶出度试验方法和采样方法：

    FDA仿制药办公室（OGD）网站公开溶出度试验方法数据库（

    使用参比制剂校正的平均生物等效性方法对孕酮胶囊进行统计分析的方法：

    第1步确定sWR，参比制剂药代动力学(PK)参数AUC和Cmax的个体内标准偏差(SD)。


    a.如果< 0.294，可使用两个单侧检验步骤确定单个PK参数的生物等效性
    sWR


    (BE)


    b.如果≥ 0.294，请使用参比制剂校正步骤确定单个PK参数的
    sWR


    生物等效性



    sWR的计算公式如下：



    其中：

    i= 试验中序列m使用的次数

    [m=3用于部分重复试验设计：TRR、RTR和RRT；

    m=2用于完全重复试验设计：TRTR和RTRT]

    j = 每个序列中的受试者数量 T = 受试制剂

    R = 参比制剂

    Dij=Rij1 ? Rij2 （其中1和2表示参比给药重复次数）










    （即，试验中的受试者总数，ni表示序列i中的受试者数量）


    混合校正    ：AUC（AUC0-t和AUC0-∞，如果适用）与Cmax的sWR值可能不同。仅对sWR≥ 0.294的特定PK参数使用参比制剂校正步骤。对于sWR< 0.294的PK参数，必须使用两个单侧检验步骤。

    对于sWR≥ 0.294的PK参数，请继续第2步和第3步。




    对于sWR≥ 0.294的PK参数，请继续第2步和第3步。



    第2步确定以下公式的95%可信区间上限：




    其中：



    YT和YR是通过生物等效性试验分别获得的受试制剂和参比制剂的内部变换PK终点（AUC和/或Cmax）平均值

    （AUC和/或Cmax）


    （校正的平均生物等效性限值）


    ·和σ W 0= 0.25（法规限值）


    计算可信区间上限的方法基础是Howe’s近似法I，此方法在以下论文中有介绍：

    W.G. Howe (1974), Approximate Confidence Limits on the Mean of X+Y Where X and Y are Two Tabled Independent Random Variables, Journal of the American Statistical Association, 69 (347): 789-794。

    第3步对于与参比制剂具有生物等效性的受试制剂，测试的每个PK参数都必须满足以下两个条件：




    a.的95%可信区间上限必须≤ 0和b.受试制剂/参比制剂几何平均值比率的点估计值必须处于[0.80，1.25]的范围内

    如果使用SAS®进行统计分析*

    ?应将PROC MIXED用于完全重复（4向）生物等效性试验

    ?应将PROC GLM用于部分重复（3向）生物等效性试验

    *如果使用其他软件能达到相同的目的，则无需使用SAS®

    SAS代码示例：部分参比重复3向试验设计

    对于部分参比重复3向交叉试验设计中具有以下序列归属的生物等效性试验：

    ​

    周期1

    周期2

    周期3

    序列1

    T

    R

    R

    序列2

    R

    T

    R

    序列3

    R

    R

    T

    以下代码是确定LAUCT的参比制剂校正平均生物等效性的示例。

    包含受试制剂观察值的数据集：

    datatest; set pk;

    iftrt='T'; latt=lauct;

    run;

    包含参比制剂1观察值的数据集：

    dataref1; set ref;

    if (seq=1 and per=2) or (seq=2 and per=1) or (seq=3 and per=1); lat1r=lauct;

    run;

    包含参比制剂2观察值的数据集：

    dataref2; set ref;

    if (seq=1 and per=3) or (seq=2 and per=3) or (seq=3 and per=2); lat2r=lauct;

    run;

    确定以下量：

    Tij

    =

    序列i中受试者j的T观察值

    Rijk

    =

    序列i中受试者j的第k个R观察值（k = 1或2）




    Iij=



    和



    Dij=Rij1 ?Rij2

    Iij表示受试者（这里是序列i中的受试者j）的T观察值与受试者的两个R观察值平均值之间的差值，而Dij表示受试者的两个R观察值之间的差值。

    确定Iij和Dij

    datascavbe;

    merge test ref1 ref2; by seqsubj;

    ilat=latt-(0.5*(lat1r+lat2r)); dlat=lat1r-lat2r;

    run;

    中间分析 - ilat

    procglmdata=scavbe; class seq;

    modelilat=seq/clparm alpha=0.1;

    estimate 'average' intercept 1 seq0.3333333333 0.33333333330.3333333333; ods output overallanova=iglm1;

    ods output Estimates=iglm2; ods output NObs=iglm3; title1 'scaled average BE';

    run;

    通过数据集IGLM2计算以下数据：IGLM2：pointest=exp(estimate);

    x=estimate**2?stderr**2;

    boundx=(max((abs(LowerCL)),(abs(UpperCL))))**2;

    中间分析 - dlat

    procglmdata=scavbe; class seq;

    modeldlat=seq;

    ods output overallanova=dglm1; ods output NObs=dglm3;

    title1 'scaled average BE';

    run;

    通过数据集DGLM1计算以下数据：DGLM1：dfd=df;

    s2wr=ms/2;

    通过以上参数，计算最终的95%可信区间上限：

    theta=((log(1.25))/0.25)**2; y=-theta*s2wr; boundy=y*dfd/cinv(0.95,dfd); sWR=sqrt(s2wr);

    critbound=(x+y)+sqrt(((boundx-x)**2)+((boundy-y)**2));

    SAS代码示例：完全重复4向试验设计

    对于部分参比重复4向交叉试验设计中具有以下序列归属的生物等效性试验：

    ​

    周期1

    周期2

    周期3

    周期4

    序列1

    T

    R

    T

    R

    序列2

    R

    T

    R

    T

    以下代码是确定LAUCT的参比制剂校正平均生物等效性的示例。

    包含受试制剂1观察值的数据集：

    datatest1; set test;

    if (seq=1 and per=1) or (seq=2 and per=2); lat1t=lauct;

    run;

    包含受试制剂2观察值的数据集：

    datatest2; set test;

    if (seq=1 and per=3) or (seq=2 and per=4); lat2t=lauct;

    run;

    包含参比制剂1观察值的数据集：

    dataref1; set ref;

    if (seq=1 and per=2) or (seq=2 and per=1); lat1r=lauct;

    run;

    包含参比制剂2观察值的数据集：

    dataref2; set ref;

    if (seq=1 and per=4) or (seq=2 and per=3); lat2r=lauct;

    run;

    进一步假设无观察值遗漏。所有受试者分别可提供两个T和R观察值。对于序列1和序列2，每个序列中的受试者数量分别表示为n1和n2。

    确定以下量：

    Tijk=序列i中受试者j的第k个T观察值（k = 1或2）

    Rijk=序列i中受试者j的第k个R观察值（k = 1或2）


    Iij= 和Dij=Rij1?Rij2

    Iij表示受试者（这里是序列i中的受试者j）的T观察值平均值与受试者的两个R观察值平均值之间的差值，而Dij表示受试者的两个R观察值之间的差值。

    确定Iij和Dij

    datascavbe;

    merge test1 test2 ref1 ref2; by seqsubj;

    ilat=0.5*(lat1t+lat2t-lat1r-lat2r); dlat=lat1r-lat2r;

    run;

    中间分析 - ilat

    proc mixed data=scavbe; class seq;

    modelilat =seq/ddfm=satterth;

    estimate 'average' intercept 1 seq0.5 0.5/e cl alpha=0.1; ods output CovParms=iout1;

    ods output Estimates=iout2; ods output NObs=iout3; title1 'scaled average BE';

    title2 'intermediate analysis - ilat, mixed';

    run;

    通过数据集IOUT2计算以下数据：IOUT2：pointest=exp(estimate);

    x=estimate**2?stderr**2; boundx=(max((abs(lower)),(abs(upper))))**2;


    中间分析 - dlat

    proc mixed data=scavbe; class seq;

    modeldlat=seq/ddfm=satterth;

    estimate 'average' intercept 1 seq0.5 0.5/e cl alpha=0.1; ods output CovParms=dout1;

    ods output Estimates=dout2; ods output NObs=dout3; title1 'scaled average BE';

    title2 'intermediate analysis - dlat, mixed';

    run;

    通过数据集DOUT1计算以下数据：DOUT1：s2wr=estimate/2;

    通过数据集DOUT2计算以下数据：DOUT2：dfd=df;

    通过以上参数，计算最终的95%可信区间上限：

    theta=((log(1.25))/0.25)**2; y=-theta*s2wr; boundy=y*dfd/cinv(0.95,dfd); sWR=sqrt(s2wr);

    critbound=(x+y)+sqrt(((boundx-x)**2)+((boundy-y)**2))


    对于sWR< 0.294的PK参数，请使用未校正的平均生物等效性方法：

    计算未校正的90%生物等效性可信区间：

    PROC MIXED

    data=pk;

    CLASSES SEQ SUBJ PER TRT;

    MODEL LAUCT = SEQ PER TRT/ DDFM=SATTERTH; RANDOM TRT/TYPE=FA0(2) SUB=SUBJ G; REPEATED/GRP=TRT SUB=SUBJ;

    ESTIMATE 'T vs. R' TRT 1 -1/CL ALPHA=0.1;

    ods output Estimates=unsc1;

    title1 'unscaled BE 90% CI - guidance version'; title2 'AUCt';

    run;

    dataunsc1; set unsc1;

    unscabe_lower=exp(lower); unscabe_upper=exp(upper);

    run;



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