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米氮平生物等效性试验指导意见草案

发布日期

2017-01-17

发文字号

/

信息分类

指导原则

有效地区

中国

时效性

现行有效

实施日期

/

颁发部门

中检院

正文内容

非强制性建议

米氮平生物等效性试验指导意见草案

本指导意见草案，如果最终定稿，代表的是美国食品和药物监督管理局(FDA)目前对该品种的思考。它并未建立或赋予任何个人任何权利，并非强制要求FDA或公众。只要所用的方法满足适用的法规要求，可采用本文建议以外的其他方法。如果采用本文建议以外的其他方法，请与FDA仿制药办公室的相关人员联系。

有效成分：米氮平

剂型/用药途径：片剂/口服推荐的研究方案：2个

1.研究类型：空腹生物等效性试验

试验设计：单次给药、双交叉体内试验

规格：15 mg

受试者：健康男性和非孕女性，一般人群。

附注：无

2.研究类型：餐后生物等效性试验

试验设计：单次给药、双交叉体内试验

规格：15 mg

受试者：健康男性和非孕女性，一般人群。

附注：请参阅盐酸金刚烷胺片生物等效性试验指导意见草案中关于餐后生物等效性试验的附注。

待测分析物（在适当的生物体液中）：血浆中的米氮平（采用非手性分析）。请参阅盐酸胺碘酮片生物等效性试验指导意见草案中关于长半衰期药物的附注。

生物等效性评价依据（90% CI可信区间）：米氮平

体内试验的豁免要求：规格为30 mg和45 mg的试验符合以下条件的可以申请豁免：(i)规格为15 mg时生物等效性(BE)试验数据符合要求(ii)所有规格组的体外溶出试验数据理想和(iii)所有规格组的处方比例相似。有关体内试验豁免请求的更多信息，请参见下文。

溶出度试验方法和采样方法：FDA推荐溶出方法网站网址为（）。请用所有规格各12个制剂单位的样品进行溶出度对比试验（受试制剂和参比制剂）。质量标准将在审评(ANDA)时确定。


体内试验的豁免：

对于1962年后批准的所有固体口服剂型和1962年前批准的药品，一般建议采用体内试验，原因是这些药品中实际存在或可能存在的生物等效性问题尚未通过充分的生物等效性证据（生物问题药物）得到解决。根据21 CFR 320.22(d)(2)的标准，不同给药剂量的速释药品的体内试验符合以下条件时可授予豁免：(1)药品的剂型相同，但给药剂量不同；(2)不同给药剂量中的活性成分和非活性成分与同一家制造商进行相应的体内研究时给药剂量中的比例相似；并且(3)新的给药剂量满足相应的体外溶出度试验的要求。

比例相似的定义如下：

•不同给药剂量之间的所有活性成分和非活性成分比例相似（例如，剂量为50 mg的片剂中均为非活性成分—其活性成分几乎是剂量为100 mg片剂的一半，并且几乎是剂量为25 mg片剂的两倍）。

•对于高效药物（此剂型的活性药物含量相对较低）：(1)此剂型的总重量对于所有给药剂量基本相同（不超过生物研究中给药剂量的总重量的+ 10%），(2)所有给药剂量使用相同的非活性成分，并且(3)通过改变活性成分含量和一种或多种非活性成分即可对所有给药剂量进行更改。

•有充分理由将不同给药剂量之间比例不相似的活性和非活性成分视为比例相似。

对于高溶解性、高渗透性、速溶性和口服速溶药品，可根据生物药剂学分类系统申请体内试验的豁免。此外，对于1962年前批准的非生物问题药物，可申请体内生物等效性试验的豁免。

根据21 CFR 320.24(b)(6)的标准，如果满足上述条件，缓控释药品的不同剂量可视为与相应参比标准药品的剂量具有生物等效性。

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