标题：Metabolomic machine learning predictor for diagnosis and prognosis of gastric cancer

发表杂志：Nature Communications

IF：16.6/Q1

发表时间：23 February 2024

胃癌是全世界范围内的一种高致命性癌症，早期诊断发现和精准的术后干预措施可有效改善患者的临床结果。目前，临床诊断胃癌的金标准是内窥镜检查，但因其具有一定的侵入性，成本高等问题，在很大程度上限制了临床使用。在临床预后预测方面，更依赖于外科医生基于多种临床指征（肿瘤位置、TNM 分期和组织病理信息）的经验判断，准确性有限。因此，开发一种高灵敏度、高特异性且非侵入性的检查方法来诊断胃癌，并更精确的预测患者结局，从而进行分层管理和适当干预则至关重要。

清华大学药学院、哈尔滨医科大学及中国医学科学院肿瘤医院联合在 Nature Communications 杂志上发表了题为“Metabolomic machine learning predictor for diagnosis and prognosis of gastric cancer”的文章。通过患者血浆的代谢组学检测，首先描述了胃癌的代谢重编程过程，并结合机器学习构建了名为 10-DM 和 28-PM 的 2 个模型，用于准确诊断胃癌患者及预测术后风险。

该研究一共纳入了 702 名个体的血液样本，包括 389 名不同时期的胃癌（GC）患者和 313 名非胃癌（NGC）的对照。通过液相色谱-质谱联用（LC-MS）靶向代谢组检测技术，检测出包括：氨基酸、核苷酸、有机酸、核苷、维生素、酰基肉碱、胺类和碳水化合物在内的 147 种代谢物。然后，研究者者比较了 Cohort 1 中 GC 和 NGC 的代谢物差异，并使用机器学习（ML）算法分析了代谢产物与临床表型之间的关系。开发出了基于 10 个代谢物的 GC 诊断模型（10-DM），并利用外部数据集 Cohort 2 验证模型稳定性。此外，研究者还利用 Cohort 3 的代谢组学数据，构建了基于 28 个代谢物的 GC 患者预后预测模型（28-PM）。与传统标志物检测方法相比，该研究中获得的 2 个模型，均具有更优越的评价效果。

GC 患者的血浆代谢重编程图谱绘制

首先，研究者比较了 GC 患者和 NGC 对照的代谢组学数据，通过主成分分析（PCA）可区分 GC 和 NGC 样本，表明 GC 代谢组经历了重构，并发现 45 种代谢物在两者之间存在显著差异。随着癌症的进展，这些差异代谢物可聚类成 3 个 Cluster，其中 Cluster 1 出现逐步升高的模式，Cluster 2 则为逐步下降的趋势。根据 KEGG 富集分析，研究者发现 GC 样本中谷胱甘肽、半胱氨酸和甲硫氨酸代谢通路的变化最大，说明血浆代谢物在 GC 检测和预测中的潜在效果。

GC 患者血浆代谢图谱的重编程

机器学习获得 GC 早期诊断标志物

接下来，研究者利用机器学习（ML）技术建立预测临床状态的模型，开发创新的癌症诊断方法。首先采用 LASSO 回归算法，筛选到了 10 种代谢物可鉴别 GC 和 NGC；然后，通过 Random forest model 算法结合 Ensembled classifier 构建诊断模型（10-DM）。在 Test set 1 中验证模型的诊断预测性能，ROC 曲线下面积（AUROC）为 0.967（灵敏度：0.854，特异性：0.926）。此外，研究者发现 10 种代谢物对 10-DM 模型的贡献相对均匀，其中琥珀酸、尿苷和乳酸的贡献最重要。GC 发生和发展过程中的相对丰度分析表明，所有 10 种代谢物在 GC 和 NGC 对照之间都有显著差异，其中 5 种在 GC 中显著上调，5 种显著下调。为了进一步评估 10-DM 模型在早期 GC 诊断中的有效性，研究者分别使用 Test set 1 和 Test set 2 中的 GC患者 IA/IB 期数据和 NGC 进行区分。发现该模型对 IA 期患者的预测准确率为 90.9%，IB 期患者预测准确率为 92.7%，说明 10-DM 模型在 GC 的早期诊断方面也具有较高的敏感度和可靠性。

10-DM 模型与传统方法和其他算法的诊断性能比较

为了评估 10-DM 模型在诊断中是否表现出优越性，研究者还把 10-DM 模型与传统的临床肿瘤生物标志物 CA19-9、CA72-4 和 CEA（统称为 3-biomarker panel）进行了比较。发现 CA19-9、CA72-4 和 CEA 的诊断的灵敏度分别为 0.217、0.317 和 0.165，而 10-DM 模型的诊断灵敏度为 0.925。并且，值得注意的是，10-DM 模型的性能更好并不是高假阳性率的造成的。此外，再结合 3-biomarker panel 一起进行诊断时，发现 10-DM 模型在临床的实用性还可能增强（灵敏度为 0.975）。研究者还使用不同的机器学习算法，包括：支持向量机（SVM）、逻辑回归（LR）、随机森林（RF）和 PLS-DA，对 10-DM 模型的性能进行了基准测试。10-DM 模型始终表现出最佳的模型性能。

基于代谢产物构建 GC 预后模型

在 Cohort 3 中，研究者收集了 181 名 GC 患者的血浆代谢组学数据，并拆分成了 Training set 和 Test set 。针对 Training set，首先利用 Random forest model 算法建立了一个包含 28 种代谢物的预后模型（28-PM）。然后在 Test set 验证模型性能，AUROC 达到 0.832。有趣的是，研究者发现其中的 11 种代谢物可以显著区分 Test set 患者的总生存期（OS）。说明 28-PM 模型在预测 GC 患者临床预后方面具有良好性能。此外，研究者还与临床常用的预后评估经验进行了比较，并进一步尝试讲临床特征纳入 28-PM 模型，希望增强模型的预测能力。结果显示，28-PM 模型的预测结果均高于常用的临床经验，但临床经验特征的加入没有改善模型的预测效果。最后，研究者进一步评估了 28-PM 模型对 Test set 中每一个患者的预后风险（高或低）预测效果。结果表明，高风险组患者的总生存期（OS）和无病生存期（DFS）更低，死亡比例更高，低风险组患者的非转移和非复发者更多。综上所述，28-PM 模型在预测 GC 患者不同阶段预后效果方面具有较强的稳健性，并可以成功的识别出需要精细化治疗方案的患者。

该研究利用 AI 建模对血浆代谢组学数据进行分析，以发现预测生物标志物，展现了其在 GC 的早期诊断、预后评估和风险检测中的潜在价值。通过多中心的 GC 和 NGC 样本，显著提升了模型结果的普适性和可靠性。研究还结合临床经验等相关参数，探索了多模态数据在 AI 建模中用于生物标志物分析与预测的可行性与应用潜力。总之，该研究成果不仅为进一步探索 GC 的代谢特征和生物标志物提供了重要线索，还为将代谢组学和机器学习在临床 GC 诊断和预后中的结合与应用，提供了新的思路和方法。

【参考文献】

Metabolomic machine learning predictor for diagnosis and prognosis of gastric cancer. Nat Commun 15, 1657 (2024).

http://doi.org/10.1038/s41467-024-46043-y