离子通道在 2025 年强势崛起为战略性靶点，多款新疗法已抵达关键里程碑。离子通道调节剂的获批数量节节攀升，加之研发资金不断加码，足见其炙手可热的地位。
第一季度，神经、心血管、疼痛、肿瘤及罕见病等领域的临床管线、首创新药获批和战略合作均捷报频传。

2025 年第一季度的重大进展展示了离子通道治疗类别的广度——从电压门控钠通道（Nav）与钾通道（Kv），到配体门控通道（P2X、TRP），再到氯离子通道（CFTR）。

下表汇总了在 2025 年第一季度达到重要里程碑的代表性化合物与靶点：

表 1. 2025 年第一季度取得显著研发进展汇总

这些进展表明，所有主要离子通道类别——钠通道（Nav）、钾通道（Kv）、钙通道（Cav）、氯离子通道（CFTR）、TRP、P2X 等——都已在不同适应症中“各显神通”。值得关注的还有新型作用模式：例如，临床前 PROTAC 降解剂已在细胞模型中快速清除 Nav1.7/1.8 通道，提示未来有望通过靶向蛋白降解开发“工具化合物”来精准调控离子通道。

癫痫与离子通道调节剂： 电压门控钠通道和钾通道仍位居癫痫治疗创新的最前端。

• 2025 年第一季度，Xenon 的 M型家通道激活剂 azetukalner（XEN1101）在癫痫领域推进了三项 Ⅲ 期临床：

• 两项针对局灶性发作

• 一项针对原发性全身强直-阵挛发作

• 局灶性发作的 Ⅲ 期顶线数据预计在 2025 年底公布，届时 azetukalner 有望作为首款 Kv7 调节剂递交 NDA。

• 作用机制： 通过增强神经元钾电流来稳定兴奋性，这一机制支撑了其在 Ⅱ 期试验中的强劲疗效与长期无发作率。

• 适应症扩展： 2025 年 Q1，Xenon 启动了 azetukalner 用于重度抑郁障碍（MDD）的Ⅲ期试验，呼应了 Kv7 通道增强可改善情绪障碍的日益充足证据。一项研究者发起的 MDD 早期研究已在 2025 年初报告积极结果，进一步确认了该药在抑郁症中的活性。

在钠离子通道靶向领域，癫痫项目于 2025 年第一季度实现里程碑式进展。Praxis Precision Medicines 披露，其持续钠电流（persistent sodium current）首创新抑制剂 Relutrigine（PRAX-562） 在携带 SCN2A 或 SCN8A 基因突变的发育性-癫痫性脑病（DEE）患儿中完成的 II 期 EMBOLD 试验取得阳性结果：

• >30 % 的受试者达到完全无癫痫发作；

• 相较基线，整体癫痫发作频率显著下降。

罕见离子通道病：Dravet 综合征：2025 年初，靶向 Nav1.1（SCN1A）的反义核酸与基因疗法均取得重要里程碑。Stoke Therapeutics 的反义寡核苷酸 zorevunersen（STK-001）旨在上调 SCN1A 表达，已具备开展Ⅲ期注册试验的条件。2025 年2 月，Biogen 以 1.65 亿美元预付款获得该药在美国以外市场的权益，凸显其作为首个具疾病修改潜力的 Dravet 疗法的临床价值。Stoke 公布的最长两年Ⅰ/Ⅱ期数据表明，zorevunersen 可持续降低惊厥性发作频率约 50%，同时改善认知和行为功能，验证了通过修复钠通道缺陷实现治疗的新机制；Ⅲ期试验计划于2025 年第二季度启动。

与此同时，Encoded Therapeutics 的 SCN1A 基因疗法 ETX101（在解除此前的临床暂停后）亦重新推进，以另一策略恢复 Nav1.1 功能。反义寡核苷酸与基因疗法的并举，标志着 Dravet 综合征治疗正从单纯症状控制迈向针对病因的根本性干预，体现了罕见神经通道病领域的重大突破。

神经系统通道靶点的其他进展：在偏头痛和运动障碍研究中，离子通道仍是活跃的探索方向，例如 TRPM3 被用于揭示偏头痛的病理生理机制。虽然这些适应症在 2025 年第一季度尚无新药获批，Kv3 通道调节剂（用于改善精神分裂症的认知症状或听觉障碍）和 T 型钙通道阻断剂（治疗失神性癫痫等）的研发势头依旧强劲。此外，GABAA 受体调节剂（配体门控氯离子通道）也呈现渐进式进展——小野药品正于日本推进一款 GABAA 离子通道调节剂。总体来看，由于离子通道调制能够精准纠正异常的电信号传导，神经系统疾病仍是受益最显著的治疗领域。

2025 年第一季度在疼痛治疗领域意义重大，迎来了数十年来首个非阿片类镇痛药的获批，并在多个靶向伤害感受离子通道的方向取得进展。

• 2025 年 1 月 30 日，美国 FDA 批准 Vertex的口服 Nav1.8 高选择性抑制剂 suzetrigine（VX-548）用于中到重度急性疼痛，商品名 Journavx。这是二十余年来首个全新的急性疼痛药物类别。Ⅲ 期临床结果显示，VX-548在拇囊炎切除术和腹壁整形术后的疼痛模型中，相较安慰剂可显著降低疼痛评分，起效迅速且耐受性良好。专家普遍认为，这一选择性 Nav1.8 阻断剂为急性疼痛管理提供了急需的、无成瘾风险的替代方案。Vertex 正将 VX-548 的适应症拓展至慢性疼痛，计划于2025 年晚些时候启动针对糖尿病周围神经病变等神经性疼痛的Ⅲ 期试验。VX-548 的批准不仅验证了 Nav1.8 作为疼痛靶点的可行性，也展示了通过阻断感觉神经元离子通道以源头抑制疼痛信号、从而应对阿片危机的潜力。

•  电压门控钠通道 Nav1.7 长期被誉为治疗慢性疼痛领域的“圣杯”靶点，2025 年第一季度相关研究再度提速。Xenon 的核心候选药物 XEN1701 已完成新药临床试验申请（IND）所需的全部前期研究，计划于 2025 年第三季度启动Ⅰ期临床。Nav1.7 具有坚实的人体遗传学验证--其功能缺失突变可导致先天性无痛症--因此，一旦成功抑制该通道，或将催生一类不具成瘾性的新型非阿片镇痛药。除小分子外，其他针对 Nav1.7 的策略亦在推进。Dogwood Therapeutics 的 Halneuron（河鲀毒素 TTX 制剂）已于 2 月进入 Ⅱb 期临床。TTX 为海洋来源毒素，可强效阻断外周 Nav 通道（包括 Nav1.7），且不穿越血脑屏障，因而能够在避免中枢神经副作用的情况下抑制外周疼痛信号。Halneuron 先前在 Ⅱ 期肿瘤疼痛研究中已显示疗效，本季度亦已在化疗诱导性神经性疼痛（CINP）Ⅱb 期试验中完成首例给药，期中数据预计于 2025 年底公布；若结果积极，Halneuron 有望成为 FDA 批准的首款 CINP 治疗药物，填补当前空白。行业对 Nav1.7 的攻坚并不限于阻断活性（小分子、TTX），也扩展至基因沉默途径: 如 Navega Therapeutics 等公司正在开发 CRISPR-介导的 Nav1.7 抑制剂。Channel Therapeutics 本季度报告，一款实验性 Nav1.7 抑制剂在啮齿动物神经阻滞模型中（热痛与机械痛测试）提供的多日镇痛效果优于布比卡因。此类钠通道阻断剂通常表现出状态依赖性阻断（偏好失活状态），已通过电压钳实验得到确认。当前构效关系（SAR）优化工作仍在进行，药物化学家通过调节脂溶性与门控特性，提升对各 Nav 亚型的效力与选择性，并通过取代基的微调避免hERG 毒性等不良属性。

• 关于 XEN1701 的已知信息与仍待阐明之处可总结如下：
  

  a. XEN1701 是一款具有高度状态依赖性的 Nav1.7 选择性阻断剂，开发目标聚焦于慢性神经病理性与炎症性疼痛。Nav1.7 的致病学有效性已获人类遗传学充分验证，然而此前多家大型制药公司（如 Pfizer、Boehringer Ingelheim、Amgen、Vertex 等）的候选药在临床阶段均折戟沉沙（心血管副作用是主要原因）。Xenon 试图通过更严格的状态依赖阻断和对外周/中枢暴露比例的精细调控，减少因靶点过度抑制而引起的嗅觉减退，心血管副作用或中枢麻木等不良反应。
  

  b. 在尚未同行评议的演示材料中报告显示，口服给药的 XEN1701 能在啮齿类保留神经损伤模型和完全弗氏佐剂（CFA）炎症模型中显著逆转触觉痛觉过敏；在安全性方面，作用于 Nav1.5 与 Nav1.6 的安全边际均超过 50 倍。尽管这一结果令人鼓舞，但动物模型的积极数据并不总能转化至临床，仍需保持审慎态度。GLP毒理试验迄今未见明显警示信号，hERG 及犬体外心电监测亦未显示 QT 延长风险；然而，真实的心脏安全挑战将出现在首次人体多次给药阶段。

  c. 与早期追求千倍选择性而牺牲效力的 Nav1.7 方案不同，XEN1701 采取约百倍选择性的策略，并通过更低的 IC50 保证药效强度。犬的药代动力学数据显示其半衰期约 4–6 h，可支持一日两次给药：既能维持镇痛浓度，又便于在出现麻木等不耐受时迅速停药。与此同时，Xenon 还布局了机制互补的 Kv7 激活剂 XEN1120，以备 Nav1.7 方案未达预期时作为替补进入疼痛管线。

•  TRP家族通道正日益成为疼痛、偏头痛及其他感觉障碍领域的药物研发焦点。其中，Biohaven 的 BHV-2100 是首个进入临床开发的 TRPM3 拮抗剂，用于治疗急性偏头痛。该药在 2024 年末启动了关键性Ⅱ期试验，拟在约 575 例受试者中比较 75 mg 与 150 mg 两个剂量对照安慰剂的疗效与安全性。鉴于 TRPM3 已被证实参与偏头痛的病理生理过程、且Ⅰ期试验安全性良好，这一Ⅱ期试验（预计 2025年晚些时候读出）将成为验证其作用机制的关键节点。相较之下，TRPA1 拮抗剂的临床前景仍具不确定性。Eli Lilly报告称，其口服 TRPA1 阻断剂 LY3526318 在骨关节炎疼痛和糖尿病神经病理性疼痛试验中未能显著减轻疼痛，仅在慢性下背痛中呈现数字层面的改善，同时观察到一过性肝酶升高的安全性隐患。这一结果凸显了 TRPA1 阻断策略向临床转化的困难，尽管更具选择性的化学骨架及患者分层方案正在被进一步探索。TRPV 通道亦受到关注。Actio Biosciences 的 TRPV4 抑制剂 ABS-0871 针对罕见的离子通道病 Charcot–Marie–Tooth 2C 型，目前已获得 FDA 孤儿药及罕见儿科疾病资格认定，反映其在该遗传性神经病中的潜在临床价值。与之形成对比的是，TRPV1 拮抗剂（辣椒素受体阻断剂）因靶向相关的高热副作用长期受限，2025 年第一季度并无新药进入临床；在神经性疼痛研究中，外用辣椒素（激动剂）仍被用作工具化合物而非治疗选项。

•  嘌呤能 P2X 受体：嘌呤能 P2X 受体的临床开发持续成熟。P2X3 拮抗剂 gefapixant（默沙东）已于 2023 年底获 FDA 批准，用于难治性慢性咳嗽。虽然 2025 年第一季度未见新的咳嗽药物里程碑，但多家公司正推进后续 P2X3/P2X2/3 化合物（如 Afferent 的 sivopixant、盐野义的 eliapixant 等正在临床试验阶段），针对 P2X3 的生物大分子也处于更早期开发。学术界亦对 P2X7 受体（炎症）及 P2Y 受体（血栓与血小板功能）展开研究，惟本季度尚无重大进展报道。葛兰素史克的 camlipixant（BLU-5937）是一种高度选择性的 P2X3 抑制剂，源自 2023 年以 20 亿美元收购 Bellus Health 的交易，现已进入覆盖美国、欧洲和中国的Ⅲ期 CALM-1 与 CALM-2 试验。尽管本季度尚无Ⅲ期数据公布，该项目展示了离子通道药物在非疼痛类感觉障碍（难治性咳嗽）中的开发范式。若获批准，camlipixant 可能成为首款通过阻断 ATP-介导的 P2X3 信号、去敏化气道传入神经而抑制病理性咳嗽的药物。

总而言之，2025 年第一季度疼痛治疗领域迎来范式转变：长期被寄予厚望的离子通道镇痛剂（如 Nav1.8、Nav1.7 及各类 TRP 通道拮抗剂）终于在临床上取得突破性进展。业内专家指出，慢性疼痛和炎症性疾病的管理正日益依赖离子通道阻断剂，尤其是电压门控钠通道抑制剂，它们正逐步替代阿片类药物；这一趋势已得到监管批准与临床疗效数据的有力支撑。

电生理科学研究部成立于2010年，优化和验证了120＋离子通道表达的细胞系，并积累了15年利用膜片钳技术进行药物筛选的丰富经验。目前团队超过40人，硕博占比达30%以上，拥有15套手动膜片钳设备，1台Sophion Qpatch48X设备，一台FLIPR设备。可提供包括但不限于hERG assay，心脏安全性评价服务，体外成瘾性评价，Nav1.8 channel检测等多种技术服务，作为电生理实验方面的专家，爱思益普可以针对客户感兴趣的靶点提供方案设计和技术服务，凭借手动膜片钳、自动膜片钳Qpatch和基于荧光的高通量FLIPR系统为主的快速筛选平台，帮助加速离子通道相关靶点的潜在药物发现，检测过程中实现高效、高质量、专业判断与指导，助力离子通道为靶点的药物发现。

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