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Vertex深度分析之：背痛数据使我头痛

头痛 Vertex

机车宝贝Claudisiran

2024/12/23

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老规矩，吐槽请留言，进群+微信，学习上星球

这次Suz数据的会议纪要(Transcript)，以及2022年我写的Vertex深度报告可扫下方二维码在知识星球下载：

两个关于疼痛的背景知识

No.1 为啥大家对非阿片类止痛新药关注度这么高？

这个需要大家自己去了解一下关于Purdue Pharma犯下的历史重罪。疼痛帝国万字读书笔记：现代处方药无下限营销套路之起源

No.2 研究镇痛药数据必备基础知识 - 不可控的安慰剂效应

止痛药临床开发很难，主要是统计的数据很大程度上不可靠.嗯，再规范的临床依旧避免不了，因为：

1）疼痛这个东西太太太太太太主观了（同样割一条长1cm深5mm的口子，不同的人感受到的疼痛程度不一样）。

2）人容易好了伤疤忘了痛（心情和注意力可以改变痛感），对过去的痛感记忆或许不准，而现在用的主要终点评分表需要患者对过去一段时间的痛感进行评估。

3）动物不会说话，试验很难translate到人身上，只看动物的行为不够。有时候以为动物实验成功了，一上临床就失败。

4）所以，安慰剂效应一直让人很头疼。

疼痛在一定程度上就是一个心理问题，所以安慰剂效应无论如何都会比较明显。

其实疼痛并不可怕，是害怕疼痛让我们觉得痛疼很痛苦。实际上我们想解决的是疼痛给我们带来的心里痛苦。通常解决这个心里痛苦最好的方法就是：你知道它过几天就会好，那么疼个几天也无所谓，只要不影响正常生活其实可以不用吃药。

最典型的例子就是女生大姨妈。经常会有这种场景：姨妈可能是夜里睡眠期间来的，但是你并不会被疼醒，反倒是早上起来上厕所发现姨妈来了，发现的那一刻，就开始痛了.....然后你再去做一件你非常感兴趣，吸引你注意力，让你心情好的事情，比如去迪士尼玩，只要开心了，关注度不在疼痛上了，很快就会没那么痛了。所以疼痛本身就是一个主观的感受，它的程度和我们对它的关注度正相关，这个是无数实验都证实过的。你知道反正它就只痛一阵，不管它，干别的事，即便痛，也不会痛苦，所以很多人也并不会去吃止痛药。

一些无规律发作的偏头疼，你不知道它什么时候来，什么时候走，也不知道后半辈子是否都缠着你了。心里的痛苦会使你希望它赶快走，越排斥，其实就是越在意/关注，你的实际感受就会越疼。

在不经思考的情况下，由物理性创伤带来的第一痛感，和经过大脑思考后感受到的疼痛, 以及我们对这个疼痛的认知, 三者之间相互作用导致我们最终的痛感是一个变化的、动态平衡的，或者说是因人而异的"量"。

此外, 还有心理治疗师可以通过认知治疗疼痛, 不靠药(不靠药不一定能完全治好,但是能在一定程度上减轻身心痛苦).

另外，还有一些Natural history研究, 就是即便连安慰剂都没用, 不少疾病带来的疼痛也会因各种原因自己慢慢减轻。

以上两个观点的文章都在我星球上

所以，强安慰剂效应在疼痛这个领域是特别难避免的。据统计，慢性疼痛试验中，安慰剂效应占总体止痛效果的30%.....

Suz LSR 数据分析

首先是实验设计，可能跟多人都有跟我有一样的疑问：既然都有安慰剂组了，为啥主要终点不跟安慰剂对照。

查阅了一大堆公司年内的交流纪要，within group analysis确实是一开始就设计好的终点，所以可以排除因为数据不好改终点。而且之前人家糖尿病疼痛那个适应症也是做的within group：

Baseline比较值得注意的地方：

1）患者确诊后的患病时间两组不平衡：安慰剂组7.3年，Suz组5.2年。

2）BMI都是30左右，还挺胖？难道都是因为肥胖导致脊椎变形？

3）两组都有40+%日常使用NASID，平衡。

4）平均每周疼痛程度：Suz组比安慰剂组更严重。

5）NPRS满分40分，BL大约在6分左右，也不是特别严重的那种。

6）这个Dermatome w/ pain 应该是值得脊椎骨疼痛的区域，如下图：

NPRS 主观打分表主要是问：

1）你当下和上周这两个时间点感觉有多疼？（这真的没法玩，人是会好了伤疤忘了疼的......不是吗？）

2）你最能忍和最不能忍的疼痛的程度。

临床疗效数据：

1）Suz组自己跟自己相比：比baseline下降了2.02分，相当于降低32%，达到显著性。

2）安慰剂组自己跟自己比：下降1.98，相当于33%，也达到显著性。

而这32% vs. 33%.....不止是两条线没有separate，numberically，甚至可以说Suz输了。Suz？....输了？Suz....可能是名字没取好....

但是Suz组的安全性比安慰剂组更好....所以这才是这药的价值嘛

？用药比不用药副作用少？

不管是安慰剂还是Suz组，如果感到疼痛无法控制，都可以用Acetaminophen(APAP)做rescue。然而两组的用量是平衡的，都是80%。但我觉得公司还应该披露一下APAP rescue每人的用量，或者breakthrough pain的次数以及时间点。就现在，我完全有理由相信这个一摸一样的within group significance是APAP在起作用，是不是？

公司解释说不同site之间的效应差距特别大（安慰剂效应扑街之后大多公司的管用说辞）。个别site整体安慰剂效应很高（PI是不是整天给患者唱小曲，表演节目来着？）。据说是个见怪不怪的 known issue in pain studies。跟当年ARGX天疱疮一模一样。

如果把这几个NPRS降低>2的sites去掉，那么剩下40%的数据就很漂亮。而且即便排除这些数据，Suz组的curve和不排除的时候是一致的。剩下的安慰剂数据和公司自己之前做的其他Nav1.8数据，以及其他的approved medicine的对照组数据都吻合(差不多NPRS都是-2左右)。也是惯用说辞，但并非是不合理的。

这40%安慰剂效应没什么问题的sites有一个共同特征：baseline NSAID用得多（也可以作为3期排筛的一个要求）。

LSR确实是一个很难做成的适应症

LSR失败了不代表药没用。毕竟最直观的急性阵痛效果大家都有目共睹。

或许是公司之前太有信心，认为Suz疗效这么明确，应该可以一举拿下最难的适应症，而后直接获批广泛label。然后即便强如Vertex，在这次电话会上也听出了“找补”和“努力挽回”感，从来没有如此不从容过....

LSR到底有多难呢？据Vertex自己统计的，没有任何口服的或其他形式的系统性用药完成过3期研究（可能有些贴剂？）。也完全没有任何专门治疗这个病的药物获批上市过。

最讨厌的是：这个痛感本来就会自己慢慢好.....可能会反复发作，但并不是那种一直持续不间断的。刚发做的时候吃药或许是有用，但是时间拉长的情况下，安慰剂组自己就好了。如果真是这样，还是需要问问这些患者的真实用药体验。

虽然但是，还是很难解释两条curve是从头到尾紧紧实实地贴合在一起的。

后面咋办？？？

公司自豪滴show出这张图，and骄傲地说到：VERTEX IS ALL IN ON PAIN！！！

如果3期还是做不出来，那就放弃LSR。我们把其他PNP或者神经疼痛适应症挨个做临床，能拿下一个是一个。但.....这似乎很烧钱。

既然2期发现了问题，那就吸取经验指导3期的设计：

1）因疼痛临床试验安慰剂效应的问题，3期样本量应该会加大很多。

2）可能会有4种创新设计方案，尽可能增强疗效，降低安慰剂效应：

a. Placebo run-in：去除那些屁大点事就安慰剂效应的人；

b. Treatment enrichment：既然无论如何都会有比较强的安慰剂效应，那就想办法让疗效更明确，只留下那些对药物有应答的人；

c. 上面二者结合起来；

d. 还可以用药一段时间之后撤掉，看看看疼不疼，不疼就是安慰剂效应，疼就说明要有用。

反正公司是想继续做3期的，但要经过FDA的同意才行。

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