【书接上回】在9月13日的文章中我们一起讨论了如何稳健地规模化制备细胞外囊泡，并从促进EVs分泌、分离纯化、工程化策略等方面详细为大家阐述了具体过程和方法。为了成功推动EVs的产业化发展，如何进行标准化质量控制是EVs成药道路上的最后一个重要关卡。本文将延续上一篇文章内容，为大家详述如何实现EVs的全流程质量控制。
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9月17日，美国Capricor Therapeutics 宣布与日本新药株式会社达成合作。日本新药株式会社将在欧洲商业化和分销 Capricor 的deramiocel (CAP-1002)细胞疗法，该协议中的潜在里程碑目前总额约为 15 亿美元。Deramiocel 由同种异体心脏球衍生细胞(CDC)组成，通过分泌细胞外囊泡(Extracellular Vesicles，EVs)发挥作用，目前已获得孤儿药资格，正在推进治疗杜氏肌营养不良症(DMD)的 Ⅲ期临床开发。此次合作的达成，再一次肯定了EVs成药的可能和潜力，但是EVs成药的规模化制备与标准化质控仍是产业化发展道路上亟需跨越的一大障碍。
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在生物制品领域，工艺在很大程度上定义了产品，“工艺即产品(The Process is The Product)”的理念正逐渐深入人心。产品的最终质量和特性通常取决于其生产工艺，如果工艺和过程清晰、可控、高效，就可以始终如一地生产出高质量的产品。
但由于EVs产品新颖且复杂，EVs的作用机制及其发挥活性的物质尚不完全清楚，尤其是天然、未经工程改造的EVs，工艺对其质量属性有何影响我们还知之甚少。因此，必须将质量风险管理和控制的理念融入到生产工艺中，而不仅仅依赖于最终放行检测来确定产品的质量，应深知放行检测只是质量控制策略中的一环，且根据ICH M4Q的要求，在整个生产过程中应设置过程控制和验收标准。
EVs的质量极大地受到供体细胞类型、培养条件和纯化过程的影响。如要实现EVs产业化，必须建立质量控制标准来准确评估其质量并验证其生产的一致性。无论供体细胞系类型、培养条件和纯化工艺如何，都需要制定质量属性的标准化协议或指导原则。相关质量属性和验收标准应基于EVs的特性，包括一致性、效价和纯度等。表1是EVs原液生产的中间过程控制（In-process Control）和中间过程检测（In-process Testing）策略，并结合风险分析，根据ICH Q9指南中的要求，检测关键工艺参数。
表1. EVs原液生产中间过程控制/检测
(IPC/ IPT for Drug Substance Manufacturing of EVs)
表2基于整体控制策略，给出了表征分析选择推荐，并在开发阶段和临床样品生产过程中，对于中间过程控制、原液质量检测、稳定性研究，以及最终产品的放行等提供了建议。
表2. 基于整体控制策略的表征分析选择推荐
(Suggested Selection of Characterization Analyses for The Overall Control Strategy in General)
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注：随着产品复杂性的增加，可能需要增加额外的检测，如在上述基础上分析EVs生产细胞系的前加载性能、对原液和成品进行放行质控，并开展必要的稳定性研究。此外，还应当开发定量、鉴别和纯度等方面的分析方法，并建立针对性的生物活性检测能力。示例见表3（仅供参考）。
表3. EVs产品的放行质控
(Quality Control for EVs-based Product Release)
需要注意的是，目前尚无EVs量化及理化特征描述的行业“金标准”，寻找和开发EVs表征与定量方法也是当前亟待解决的问题，但诸如纳米流式分析仪等新一代综合表征平台的出现，能够实现多参数综合表征，大大提高了EVs检测的通量和时效，让我们看到了新的希望。相信在不远的将来，随着对EVs基于科学研究的基本属性以及作为药品的质量属性的深入理解，相关分析方法的持续发展和完善，标准化质控将不再是难题。
EVs的产业化发展尚处于早期阶段，拥有巨大的发展机遇，但同样面临重大挑战。如何建立工艺开发、生产、质量控制和临床的标准以及相应的评审和监管的标准体系是产业化发展的重要基石。该领域的科学发展速度超出了监管机构制定相应法律、法规和指导文件的能力，EVs产品由于其固有的特性，面临着独特的生产和合规挑战。
由于这些产品尚处于研究的前沿，许多参与到此类创新疗法发现的公司通常是中小型企业，其员工往往从业经历有限，或对监管要求不太熟悉，又或是来源于学术研究机构的衍生公司，没有新药开发与生产的经验。这些不足，恰恰是擅长工艺开发、合规生产和注册申报的外包服务机构(Contract X Organizations, CXOs)的机遇，但同时也对期望踏入该全新领域的CXOs提出了前所未有的要求，需要其加强与学术界的合作，主动参与到科学转化甚至基础研究中，同时也需要积极维护与监管机构的沟通交流，共同探索EVs产业化发展和监管的前进道路。
大规模生产技术的发展革新是关键，需要解决上游供体细胞分泌的效率，以及大规模细胞培养的技术瓶颈，保证EVs产物质量的同时，降低生产成本，并提高产量的稳定性。下游纯化工艺对于扩大临床级应用的生产规模至关重要，应当规范生产流程，确保纯化效率和回收率，以及质量的可控性。
GMP级别的生产流程将成为药用EVs生产的标配，保证从原材料到成品的每一步都符合最高标准的质量控制要求，标准化方案和质量控制措施则可以确保产品的一致性和安全性。
在剂型选择上，应当深入研究不同剂型及其处方对EVs生物活性、稳定性及患者顺应性等影响，以优化产品性能。
此外，推动学术界、产业界与监管机构的紧密合作，构建协同创新的生态系统，对于加速EVs的临床转化和商业化进程至关重要。通过共享研究成果、制定统一标准、优化审批流程等措施，共同推动EVs在医疗保健领域的广泛应用，以期能够为患者带来更安全、更有效、更个性化的治疗方案，全面改善人类健康福祉。
主要参考文献
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2025-06-15
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