慢病毒in vivo CAR的应用
目前，全球范围内及中国已上市12款CAR-T细胞疗法，无一例外均是ex vivo CAR-T，也就是需要将自体T细胞在体外经过基因工程改造和扩增培养后，再回输到患者体内的细胞疗法。虽然ex vivo CAR-T在肿瘤治疗效果上取得了颠覆性突破，但其整体生产过程复杂、周期漫长且成本昂贵，一定程度限制了其商业化进程和患者的可及性。
首先，in vivo CAR-T疗法省去了体外细胞培养和基因改造的复杂步骤，直接将慢病毒载体注射到患者体内，大大简化了生产流程。这不仅降低了生产成本，还缩短了治疗周期，使患者能够更快地接受治疗。 其次，in vivo CAR-T疗法避免了体外生产过程中可能出现的细胞污染和变异风险，提高了治疗的安全性。 此外，患者不需要接受化疗方案进行清淋，保持完整的免疫系统。慢病毒载体的高滴度和高感染效率也确保足够的T细胞在体内完成基因改造，从而发挥出强大的抗肿瘤效果。
来源: Mol Ther. 2022 Jul 6;30(7):2401-2415.
全球慢病毒in vivo CAR的
技术革新和临床进展
基于以上背景，越来越多的科学家和企业投身于慢病毒in vivo CAR-T的研究和开发，推动该疗法的发展。2024年是in vivo CAR疗法大跨越的一年，目前已有2个in vivo CAR-T项目经过监管批准进入Ⅰ期临床阶段，均是基于慢病毒载体。
Interius公司的主要候选管线INT2104是一种非复制型、自激活的in vivo CAR慢病毒。2024年7月9日，Interius宣布获得澳大利亚治疗用品管理局（TGA）的临床试验批准，开展其在研in vivo CAR-T疗法INT2104的临床1期试验，用以治疗B细胞恶性肿瘤。
Interius INT2104 in vivo CAR慢病毒管线
Umoja公司开发了VivoVec平台以实现特异性和高效的体内转导。利用该平台开发的CD19 靶向的in vivo CAR-T细胞疗法UB-VV111已于2024年8月1日获得FDA的IND批件，用以治疗血液恶性肿瘤。
来源：Blood. 2024 Aug 29;144(9):977-987.
国内已有一条慢病毒in vivo CAR-T 管线进入IIT，并在2024年10月公布初步临床结果——靶向CD19 in vivo CAR-T成功治疗急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）和弥漫性大B淋巴瘤（DLBCL）两例患者并获得完全缓解，且两例患者治疗过程中均未出现2级及以上细胞因子风暴和神经毒性等CAR-T治疗常见副作用。
工艺挑战 &
健新原力in vivo慢病毒平台表现
慢病毒载体in vivo CAR-T细胞疗法在生产工艺上具有诸多优势，但体内注射产品需要严格控制病毒的滴度和纯度，以确保其安全性和有效性，因此在实际工艺开发和生产过程中仍面临一些难点和挑战。
In vivo慢病毒载体终端产品的体内注射体积低，因此要求终产品拥有更高的滴度。另外值得关注的问题是，国内绝大多数慢病毒的一期生产仍使用贴壁工艺，无法放大，到后期要完成到第二代工艺变更。
健新原力拥有自主构建高产的质粒骨架，以及DMF备案的慢病毒载体辅助质粒体系，在保证上清滴度达到需求水平的条件下，优化下游纯化工艺，保证终产品满足高滴度、低剂量回输的需求。
在获得高滴度病毒载体时，滴度越高最终除菌过滤的病毒载体损失越多，进而导致单步收率及总收率非常低。为解决这个问题，目前行业普遍采用前置除菌过滤，但这将导致不溶性微粒水平极难达标，且无菌操作合规性不易实现，后期商业化合规困难。
由于病毒对剪切力比较敏感，且上游采用悬浮培养方式，使得慢病毒载体的下游纯化工艺较难，导致杂质水平高。而相较于体外的应用，in vivo慢病毒载体的安全性要求更高，因此对于杂质的控制会更严格，包括对其HCP（宿主残留蛋白）、 HCD（宿主残留DNA）、不溶性颗粒物以及内毒素残留等的控制，这需要更先进的纯化技术和更严格的质控标准。
In vivo CAR-T疗法是CAR-T领域发展的重要方向，它在降低CAR-T成本，扩大细胞治疗商业化可及性方面具有重要突破。核心的in vivo慢病毒载体技术已获得临床验证，2例血液瘤IIT数据展现出良好的疗效和安全性。此外，基于慢病毒的in vivo疗法也为更多癌症类型和自免疾病的治疗提供了潜在解决方案，吸引了众多科研团队和企业的研发和探索。In vivo慢病毒载体疗法无疑引领着整个生物医药行业朝着更高效、更精准的治疗方向发展，我们也共同期待 “体内时代”的到来！
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2025-06-15
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